低分子肝素联合利伐沙班治疗白血病患儿外周静脉置入中心静脉导管相关静脉血栓的临床效果

杨 莉,管玉洁,宋丽丽,苏于泰,林 巍,刘 炜△

(1.河南省儿童医院/郑州儿童医院/郑州大学附属儿童医院血液肿瘤科,河南 郑州 450000;2.国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心,北京 100045)

白血病是一种在临床、遗传学上具有较强异质性的疾病,治疗难度较高,并且还伴有多种并发症。白血病外周静脉置入中心静脉导管是使用药物治疗过程中常见的保护措施,可避免反复穿刺损伤及药物对外周血管造成的损伤[1-2],但是该导管的使用可引起相关并发症,如静脉血栓。静脉血栓的发生具有较高的危险性,容易发生血栓脱落并引起肺栓塞,导致患儿死亡[3-4]。因此在中心静脉导管使用期间给予有效的处理措施具有重要意义。在静脉血栓的处理上,多使用药物溶栓及预防,可降低静脉血栓发生风险,降低危险性。低分子肝素是一种抗凝药物,具有预防血栓的效果[5]。利伐沙班属于Ⅹa因子抑制剂,可治疗血栓[6]。基于此,本文主要分析白血病患儿外周静脉置入中心静脉导管相关静脉血栓使用低分子肝素联合利伐沙班的效果,具体如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2020年3月至2023年3月河南省儿童医院收治的急性淋巴细胞白血病患儿120例,采用随机数字表法分为对照组和研究组,各60例。对照组中男36例,女24例;年龄1～12岁,平均(7.14±2.55)岁。研究组中男38例,女22例;年龄1～11岁,平均(7.51±2.48)岁。2组患儿一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.1.2纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》[7]中有关儿童急性淋巴细胞白血病的诊断标准;(2)以外周静脉置入中心静脉导管为静脉药物通道;(3)经血管超声确诊为静脉血栓;(4)患儿家属在知情同意书上签字。排除标准:(1)入组前接受过抗凝药物治疗;(2)合并其他严重脏器功能疾病或恶性肿瘤疾病;(3)合并感染;(4)伴精神疾病或心理障碍;(5)凝血功能异常;(6)由其他因素导致的血栓;(7)对本研究涉及的药物过敏。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患儿均明确诊断为静脉血栓,嘱患儿及家属绝对卧床,不拔除导管,采用CCLG-ALL2018方案常规治疗,给予镇痛、抗感染等对症处理。对照组采用低分子肝素钙注射液(天津红日药业股份有限公司,规格0.4 mL)治疗,每次使用100 IU/kg进行皮下注射,每天1次,连续治疗7 d。研究组在对照组基础上,采用利伐沙班片(Bayer AG拜耳医药保健有限公司,规格10 mg)治疗,口服,根据该药物服用标准中患儿实际体重选择服用剂量,每天2次,最多不超过20 mg,治疗7 d。如在治疗过程中出现大出血则停止抗凝治疗,如出现出血倾向需要减少药物剂量,根据情况停止抗凝。

1.2.2观察指标 (1)导管结局:记录2组治疗期间导管失用率(血栓复发、导管阻塞)、导管拔除率(治疗结束、感染、导管移位)、导管保留率。(2)凝血指标:治疗前、治疗7 d取患儿空腹静脉血5 mL左右,离心处理,取血浆使用凝血测定仪及配套试剂检测D-二聚体、纤维蛋白原(Fg)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)。(3)血管内皮细胞功能:分别于治疗前、治疗7 d、治疗后1个月、治疗后3个月取患儿空腹静脉血5 mL,离心后,使用酶联免疫吸附法检测血清血管性血友病因子(vWF)。(4)静脉通畅率:通过随访记录患儿治疗后3个月静脉通畅情况,使用复查静脉彩色多普勒超声,评估静脉血栓形成情况,观察血管内血流是否通畅,通过血流信号判断静脉通畅情况,采用完全通畅、部分通畅、不通畅评价,通畅率=完全通畅率+部分通畅率。(5)不良反应:记录2组治疗期间贫血、瘀斑、血小板异常、皮肤瘙痒、出血等情况。

2 结 果

2.12组治疗期间导管结局比较 研究组治疗期间导管失用率低于对照组,导管保留率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗期间导管结局比较[n(%)]

2.22组治疗前后凝血指标比较 治疗前,2组各项凝血指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗7 d,研究组D-二聚体、Fg水平低于对照组,PT、APTT高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后凝血指标比较

2.32组治疗前后vWF水平比较 治疗前,2组vWF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗7 d、治疗后1个月、治疗后3个月研究组vWF水平低于对照组,2组治疗后3个月vWF水平较治疗7 d明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后vWF水平比较

2.42组治疗后短期内静脉血管通畅率比较 研究组治疗后3个月静脉血管通畅率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗后短期内静脉血管通畅率比较[n(%)]

2.52组治疗期间不良反应发生率比较 研究组治疗期间不良反应发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组治疗期间不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

外周静脉置入中心静脉导管是白血病患儿治疗过程中静脉药物注射的常用途径,能够减少静脉穿刺次数,避免药物对外周血管造成损伤。但这也是白血病患儿发生静脉血栓的重要危险因素之一。外周静脉置入中心静脉导管相关静脉血栓的形成可造成导管失用,导致临床治疗受到影响,并且还可能发生血栓脱落的情况,引起肺栓塞,从而危及患儿的生命安全。有研究证实,中心静脉导管置入是静脉血栓的独立危险因素[8]。因此,目前临床上在导管相关静脉血栓预防及治疗方面的重视程度较高。导管相关静脉血栓的治疗包括拔除导管、抗凝治疗及溶栓治疗。由于白血病患儿的年龄较小,自身血管内皮细胞对治疗药物的耐受程度较低,在用药时极容易造成血管内皮细胞损伤,导致血小板聚集,凝血风险增加[9]。并且白血病患儿体内本身存在可直接激活凝血系统的因子,使促凝血因子增加,进而与细胞作用导致促凝因子的表达上调,最终导致血液处于高凝。因此,通常在发现静脉血栓形成后先不拔除导管,采用抗凝药物减少血小板聚集,降低凝血风险,同时根据情况采用溶栓治疗。

低分子肝素是一种抗凝药物,可增强抗凝血酶Ⅲ,改变机体高凝环境[10-11]。有研究认为,低分子肝素是静脉血栓抗凝治疗的首选,并且使用后的出血情况发生较少[12]。但是低分子肝素在消除血栓的作用方面并不理想,通常需要联合溶栓药物治疗。利伐沙班是一种口服抗凝药物,主要是通过阻断Ⅹa因子的活性进行抗凝,可抑制凝血系统被激活,抑制凝血酶的生成,抗凝作用较为高效。有临床研究发现,利伐沙班可对不同人群进行稳定治疗,且可不调节用药剂量[13]。本研究主要分析低分子肝素联合利伐沙班治疗白血病患儿外周静脉置入中心静脉导管相关静脉血栓的临床效果,结果显示,研究组治疗期间导管失用率低于对照组,导管保留率高于对照组(P<0.05)。提示,低分子肝素联合利伐沙班在导管相关静脉血栓中可降低导管失用率,提高保留率。袁进等[14]研究证实,在外周静脉置入中心静脉导管相关静脉血栓的治疗中,使用低分子肝素与利伐沙班联合可提高导管保留率,有利于后续疾病治疗的开展。原因在于,低分子肝素及利伐沙班均为抗凝药物,联合使用可从2种机制发挥抗凝作用,增强溶栓的作用,同时预防血液凝聚,避免堵管及血栓再形成,从而降低导管失用率。本研究还结果显示,研究组D-二聚体、Fg、vWF水平低于对照组,PT、APTT高于对照组(P<0.05)。提示,低分子肝素与利伐沙班联合治疗可延长凝血时间,降低凝血因子,并且可改善内皮细胞功能,降低血小板的凝血能力。张乐乐等[15]研究证实,低分子肝素联合利伐沙班治疗静脉血栓可延长凝血时间。D-二聚体是纤维蛋白经活化因子及纤溶酶水解后产生的一种物质,是重要的凝血标志物,其水平升高可导致血液凝聚状态升高[16]。可见患者在使用低分子肝素联合利伐沙班治疗后,凝血因子降低,抗凝因子增加,证实2种药物联合治疗有更显著的治疗和预防血栓的作用。本研究结果显示,研究组治疗后3个月静脉血管通畅率高于对照组(P<0.05);2组不良反应发生率无明显差异(P>0.05)。可见2种药物联合治疗导管相关血栓具有较高的安全性,且具有更好的远期疗效。但是,需要注意的是,本研究在不良反应方面由于纳入病例较少,可能存在不良反应未完全表明的情况,在不良反应的研究方面还需要进一步深入。

综上所述,使用低分子肝素联合利伐沙班可治疗白血病患儿外周静脉置入中心静脉导管相关静脉血栓,可改善凝血指标,提高血管内皮细胞功能,有利于保留导管,预防出血和血栓再发生,远期疗效更好,安全性更高。