mNGS辅助诊断肺惠普尔病1例并文献复习

和 倩,管勤朝,沈文娟,朱高沣,朱允丰,高李慧,余玉平,顾 伟△

(1.云南省传染病临床医学分中心/云南省教育厅感染性疾病重点实验室/大理大学第一附属医院感染科,云南 大理 671000;2.孝感市中心医院重症医学科,湖北 孝感432000;3.大理大学第一附属医院儿科,云南 大理 671000;4.中国人民解放军海军陆战队医院,广东 潮汕 528313)

惠普尔病(WD)是由惠普尔养障体(TW)感染引起的一种罕见慢性多系统感染性疾病,其传播方式主要包括粪-口途径和(或)接触暴露于土壤环境中的TW细菌[1],其中经常接触污水或废水的工人、卫生状况较差的人群及与WD或TW慢性携带者密切接触的人群,WD发病率往往较高[2]。本文报道了大理大学第一附属医院收治的1例肺WD,并进行文献分析,以期加深临床医师对WD的认识。

1 临床资料

患者,男,51岁,因“反复胸闷、气促1年余”于2023年2月4日入住本院。1年前患者无明显诱因反复出现胸闷、气促,活动后及夜间平卧时加重,偶有胸痛、头晕、头痛,前胸壁呈针刺样疼痛,数秒后可缓解,时有咳嗽、夜间盗汗,无咳痰、咯血;无发热、喘憋、腹泻、腹痛等其他症状。遂行胸部CT检查发现双肺支气管炎症;右肺少许纤维条索灶(图1),为进一步诊治至本院就诊。既往体健,否认其他特殊病史,个人史无特殊。查体:体温36.3 ℃,脉搏75次/分,呼吸19次/分,血压139/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚,对答切题;双肺呼吸音稍粗,未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音;心腹查体未见明显异常。完善相关检查,血脂:胆固醇5.57 mmol/L;甘油三酯 3.16 mmol/L;低密度脂蛋白胆固醇3.25 mmol/L,痰涂片:检出革兰阳性球菌(++);革兰阴性杆菌(少量);未检出真菌孢子、抗酸杆菌。余血常规、血生化、心肌梗死五项、凝血四项、血细胞沉降、血糖、C反应蛋白、真菌葡聚糖、大便常规+隐血、尿常规均无异常。腹部彩色多普勒超声:轻度脂肪肝声像。心脏彩色多普勒超声、头颅CT未见明显异常。细胞病理学诊断:(肺泡灌洗液)为纤毛柱状上皮细胞、鳞状细胞、尘细胞,未见异型细胞,抗酸染色(-);(纤维支气管镜术后痰)为鳞状细胞、少许纤毛柱状上皮细胞及中性粒细胞,未见异型细胞,抗酸染色(-);(纤维支气管镜镜刷片)为鳞状细胞及纤毛柱状上皮细胞,未见异型细胞,抗酸染色(-),见图2。肺泡灌洗液宏基基组二代测序(mNGS)结果回报:流感嗜血杆菌675条(覆盖到基因组上的总长度为70 495 bp),覆盖度为3.842 8%,平均深度为1.52 X)、TW 47 479条(覆盖到基因组上的总长度为793 700 bp),覆盖度为90.985 5%,平均深度为3.00 X),见图3。

注:A、B.右肺中叶、右肺下叶斑片状、条索状稍高密度影,边界欠清。

注:A.肺泡灌洗液细胞病理学;B.纤维支气管镜术后痰细胞病理学;C.纤维支气管镜刷片细胞病理学。

注:A.流感嗜血杆菌;B.TW。

临床诊断:1.肺WD;2.高脂血症;3.轻度脂肪肝。诊疗经过:该患者有胸闷、气促,时有咳嗽、夜间盗汗病史,右肺少许纤维条索灶,肺结核不能排外,完善病理检查未检测出结核分枝杆菌,结核感染T细胞检测阴性,暂不考虑结核感染。肺泡灌洗液经mNGS检测出TW,肺WD诊断明确。入院后经验性予“莫西沙星注射液0.5 g,静脉滴注,每天1次”抗感染治疗,上述症状未见缓解,待mNGS检测出TW后改用“头孢曲松2 g,静脉滴注,每天1次”抗感染治疗,经抗感染10 d后复查胸部CT结果显示肺纤维条索灶较前明显吸收(图4),临床症状明显缓解,抗感染治疗有效。建议出院后改口服药物多西环素治疗,但患者因个人经济原因拒绝,出院后改用 “复方磺胺甲恶唑 2片,每天2次,口服”,后随访半年患者胸闷、气促等症状明显缓解。

注:A、B.右肺中叶、右肺下叶斑片状、条索状稍高密度影较前明显吸收。

2 讨 论

TW是一种革兰阳性、过碘酸希夫(PAS)染色阳性、抗酸染色阴性的需氧杆菌,广泛存在于自然界中。WD患者体内常有大量TW致病菌感染的巨噬细胞浸润,TW致病菌在一定程度上诱导巨噬细胞表达抗原分化簇(CD11b)减少,巨噬细胞和树突状细胞不适当的抗原传递,导致免疫环境中白细胞介素-10(IL-10)、趋化因子配体18(CCL18)、转化生长因子-β(TGF-β)表达增加,而IL-12、γ干扰素(IFN - γ)表达减少,进而摄取TW的吞噬体成熟受损,硫氧还蛋白表达减少,致使巨噬细胞无法杀死细菌并呈递其抗原[3]。另有研究显示,免疫遗传因素参与其致病过程,人类白细胞抗原(HLA)等位基因DRB1*13和DQB1*06与WD有关[4]。

WD多累及消化、心血管、中枢神经系统,典型WD患者最常出现的症状是关节痛、腹泻、脂肪泻、体重减轻、淋巴结肿大、腹痛、低蛋白血症和贫血,其他较常见症状有多发性关节炎、心内膜炎、心肌炎、心包炎及中枢神经系统受累症状,如认知改变(记忆力下降、注意力不集中、痴呆)、精神症状(人格改变、抑郁)、下丘脑受累(睡眠障碍、嗜睡、多饮、多食、性欲改变)等[3,5]。鉴于WD非特异临床特点,诊断往往较困难,其诊断方法[6]包括PAS染色、免疫组织化学染色、分子生物学检测(聚合酶链反应技术、荧光原位杂交技术)、mNGS测序。

磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(TMP-SMX)多年来一直被认为是治疗WD的标准药物,但有研究表明,TW并不含编码二氢叶酸还原酶(甲氧苄啶的靶标)的基因,故这也可解释TMP-SMX治疗WD常有治疗失败、复发和再感染等问题[7],另单独使用四环素、青霉素治疗WD也常常会导致其频繁复发[8]。目前推荐的标准治疗方案[9],即头孢曲松2 g,静脉滴注,每天1次,治疗2周,如对其过敏或不耐受,可使用美罗培南1 g,静脉滴注,每天3次,维持治疗口服复方磺胺甲噁唑片1年。经标准方案治疗后,大多数患者病情迅速好转,并可完全恢复,但TW感染有复发可能,因此巩固治疗疗程应加以注意。另一种高效替代疗法为联合应用多西环素和羟氯喹联合治疗,对于合并感染不同TW菌株多推荐多西环素(200 mg/d)和羟氯喹(600 mg/d)维持治疗1年,随后终身服用多西环素,同时进行严格的药物监测[7]。对于并发心内膜炎、脑炎患者,其治疗方法同高效替代疗法,而并发关节炎患者多推荐多西环素和羟氯喹治疗12～18个月[7]。另有文献报道,头孢曲松联合TMP-SMX治疗WD也有较好的疗效[10],但对于抗生素有效治疗后炎症复发的WD患者,其发生免疫炎症重建综合征(IRIS)是致命的[11]。通常表现为经过几周的抗生素治疗,患者症状有所改善,但仍会出现发热、关节炎复发和类似麻风皮损,早期诊断和使用类固醇皮质激素治疗可能有益,尤其既往使用过免疫抑制剂患者[12],但作者认为沙利度胺,由于其对肿瘤坏死因子-α的抑制活性,可能是经典Whiple病IRIS的一线治疗方法[13-14]。

WD在临床中十分罕见,临床表现和影像学缺乏特异性、常规病原体难以检测,mNGS技术在不明原因感染的诊断中可起辅助作用,为临床医师调整治疗方案提供依据。