津力达颗粒联合雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病的临床疗效及对免疫功能的影响

刘强，张效功

河南省直第三人民医院肾病风湿科，郑州 450000

糖尿病性肾病（diabetic nephropathy，DN）主要表现为持续蛋白尿、肾功能进行性下降，可进展为终末期肾病，严重威胁患者生命安全［1-2］。目前临床上对于DN 的病理机制尚不明确，部分研究者认为其与机体氧化应激反应、免疫机制应答等密切相关［3-4］。雷公藤多苷片具有除湿消肿、祛风解毒等功效，还具有抑制体液免疫、细胞免疫及抗炎等作用［5-6］。中医学认为，DN 病因多为饮食不节、禀赋不足、情志失调、劳欲过度，肾虚是其根本，加上该病病程较长，五脏受损，耗气伤阴，致热、瘀、痰等而发病［7-8］。津力达颗粒是由人参、黄精、麦冬、苦参等成分组成的一种中成药制剂，其中，人参具有大补元气、补脾益肺和生津止渴功效；黄精有补气养阴、健脾、润肺、益肾等功效［9-10］；麦冬具有养阴润肺、益胃生津的功效；苦参具有清热燥湿的功效。共奏具有燥湿清热、益气养阴、健脾运津的功效［11］。现代药理学研究表明，津力达颗粒可抑制外周胰岛素抵抗，保护DN 患者胰岛β细胞，有助于保持患者血糖稳定［12-13］。基于此，本研究选取2020 年10 月～2022 年1 月某院收治的DN 患者102 例，探讨津力达颗粒联合雷公藤多苷片治疗DN 的疗效及对患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年10 月～2022 年1 月该院收治的DN 患者102 例（剔除后的最终纳入病例）作为研究对象。采用随机数字表法分为对照组（n=47）和观察组（n=55）。对照组：男性25 例，女性22 例；年龄45～80 岁，平均年龄（57.85±5.75）岁；2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）病程1～8 年，平均病程（5.17±1.19）年。观察组：男性30 例，女性25 例，年龄44～81 岁，平均年龄（58.05±5.75）岁；T2DM 病程1～8 年，平均病程（5.21±1.20）年。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

纳入标准：①西医符合T2DM 的诊断标准者［14］。即明确患者糖尿病病史，Mogensen 分期为Ⅲ～Ⅳ期，存在持续性的微量白蛋白尿，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜60ml/（min·1.73m2）和（或）尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-tocreatinine ratio，UACR）高于30mg/g，持续超过3 个月。②中医符合消渴病的诊断标准［15］，辨证为肾虚痰瘀型者。

排除标准：①近期出现过高渗性昏迷、严重低血糖、糖尿病（diabetes mellitus，DM）酮症酸中毒等其他DM 急性并发症者。②对本研究所用药物过敏者。③用药依从性不好，不能完成本研究者。④哺乳期或妊娠期妇女。

剔除标准：①未使用本试验药物或使用试验药物剂量与方法错误者。②不符合标准而误纳入者。③使用药物治疗＜3 天者。④试验过程中病情恶化，根据研究者判断停止临床试验者。

1.2 治疗方法

对照组口服给予雷公藤多苷片（湖南千金协力药业有限公司，国药准字 Z43020138，规格10mg）1mg/（kg·d），tid；观察组在对照组基础上口服给予津力达颗粒（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20050845，规格：每袋装9g）1袋/次，tid。两组均持续治疗8 周。

1.3 观察指标

（1）肾功能指标水平。于治疗前后抽取患者清晨肘静脉血4ml，采用Au2700 全自动生化分析仪（日产Olypus 公司）测定β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）、 尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine， Scr）和24h 尿蛋白定量等肾功能指标水平。

（2）中医证候评分。治疗前后对两组患者倦怠乏力、头晕目眩等中医证候评分［16］。每项评分为0～4 分，评分越高表示证候越严重。

（3）炎症因子水平。于治疗前后抽取患者清晨肘静脉血4ml，采用酶联免疫吸附试验测定血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子水平，所用仪器为BeckmanCoulterAU5400 全自动生化分析仪（奥林巴斯株式会社）。

（4）免疫功能指标水平。采用流式细胞学［Attune NxT 流式细胞仪及配套试剂购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司］检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等外周血T 淋巴细胞亚群。其中，CD3+、CD4+升高表明机体免疫功能升高，CD4+/CD8+增高即辅助性T 细胞高于抑制性T 细胞，说明免疫功能改善。

（5）血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮 （nitric oxide，NO）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）水平。治疗前后采用酶联免疫吸附试验测定血清TX-B2、ET-1、NO、TM 水平。其中，ET-1水平降低和NO 水平升高提示内皮细胞功能改善，TX-B2 和TM 水平降低提示血小板功能改善。

（6）临床疗效。参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［16］进行疗效评定。显效：体征和症状明显改善，中医证候积分减少≥50%，UACR 恢复正常或下降≥50%，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）下降＞30%或下降至6.2%以下；有效：体征和症状有好转，中医证候积分减少为30%～50%，UACR 下降为30%～50%，HbA1c下降＞10%，但没有达到显效标准；无效：未达到以上标准者。临床总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。

（7）安全性比较。对比两组患者口干、恶心、呕吐、乏力、食欲不振、腹胀、腹泻、黄疸、转氨酶升高、皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行数据统计学分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者肾功能指标水平比较

治疗前，两组患者β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 治疗前后两组患者肾功能指标水平比较 ±s

表1 治疗前后两组患者肾功能指标水平比较 ±s

β2-MG：β2 微球蛋白；UAER：尿白蛋白排泄率；BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；与同组治疗前相比，a：P＜0.05。下同

β2-MG（mg/L）UAER（mg/24h）24h 尿蛋白定量（g）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=47）组别0.74±0.140.48±0.09a227.56±32.85 136.49±16.73a2.59±0.661.78±0.46a观察组（n=55）0.75±0.160.37±0.06a227.48±32.7489.49±12.15a2.64±0.681.25±0.32a t 值0.3327.0770.01215.8490.3716.588 P 值0.7410.0010.9900.0010.7110.001 BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=47）7.38±1.216.04±0.96a132.69±18.75115.45±15.36a观察组（n=55）7.42±1.264.78±0.82a132.58±18.6989.63±12.45a t 值0.1637.1500.0309.375 P 值0.8710.0010.9760.001组别

2.2 治疗前后两组患者中医证候评分比较

治疗前，两组患者中医证候评分比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者中医证候评分均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后两组患者中医证候评分比较 ±s

表2 治疗前后两组患者中医证候评分比较 ±s

倦怠乏力头晕目眩肢体麻木失少纳呆治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=47）组别2.28±0.44a观察组（n=55）3.13±0.59 2.14±0.45a 3.09±0.67 2.21±0.43a 3.14±0.58 2.34±0.49a 2.98±0.57 1.81±0.32a t 值0.4143.4080.3013.7830.6914.9910.3436.024 P 值0.6800.0010.7640.0010.4910.0010.7320.001 3.08±0.61 1.87±0.32a 3.05±0.65 1.91±0.35a 3.06±0.57 1.92±0.32a 3.02±0.59

2.3 治疗前后两组患者血清炎症因子水平比较

治疗前，两组患者CRP、IL-6、TNF-α水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后两组患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平比较 ±s

表3 治疗前后两组患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平比较 ±s

CRP：C 反应蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-6：白介素-6

CRP （mg/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=47）组别14.38±2.537.78±1.14a31.47±5.7223.75±3.47a24.43±4.7418.63±3.12a观察组（n=55）14.29±2.675.12±0.87a31.39±5.8118.53±2.17a24.69±4.8213.58±2.09a t 值0.17212.9480.0698.8650.2709.360 P 值0.8640.0010.9450.0010.4880.001

2.4 治疗前后两组患者免疫功能指标水平比较

治疗前，两组患者免疫功能指标水平比较无差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均改善（P＜0.05），且观察组血清CD3+和CD4+/CD8+水平改善较多（P＜0.05）（表4）。

表4 治疗前后两组患者免疫功能指标水平比较 ±s

表4 治疗前后两组患者免疫功能指标水平比较 ±s

CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=47）组别55.84±3.78 58.36±4.25a41.13±3.1744.58±3.23a0.85±0.211.17±0.28a观察组（n=55）54.26±3.69 58.26±4.21a40.81±3.0544.76±2.31a0.89±0.231.52±0.35a t 值0.1172.1310.3160.5190.9055.178 P 值0.9070.0350.7530.0050.3680.001

2.5 治疗前后两组患者血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比较

治疗前，两组患者TXB2、ET-1、NO 和TM水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清TXB2、ET-1、TM 和NO 水平均改善（P＜0.05），且观察组改善更明显（P＜0.05）（表5）。

表5 两组血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比较 ±s

表5 两组血清TXB2、ET-1、NO 和TM 水平比较 ±s

TXB2：血栓素B2；ET-1：内皮素-1；NO：一氧化氮；TM：血栓调节蛋白

TXB2（ng/L）ET-1 （ng/L）NO （μmol/L）TM（μg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=47）组别12.56±2.12a观察组（n=55）264.49±32.47 136.74±18.49a 94.56±12.69 75.16±8.92a 54.85±7.79 64.45±10.63a 18.15±2.89 8.15±1.75a t 值0.01516.8320.07213.6780.0587.9850.19311.337 P 值0.9880.0010.9430.0010.9540.0010.8480.001 264.59±32.59 85.49±10.48a 94.74±12.56 53.25±6.93a 54.76±7.84 83.25±13.14a 18.26±2.85

2.6 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者临床总有效率（96.36%）高于对照组（78.72%，χ2=7.597，P＜0.05）（表6）。

表6 两组患者临床疗效比较

2.7 两组患者安全性比较

治疗后，两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表7）。

表7 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

DN 发病较为隐匿，并且没有明显症状，因此易被忽略而错失最佳的治疗时机，增加患者死亡率［17-18］。目前在临床上关于DN 的具体病因及发病机制尚不明确，多数研究者认为其与机体氧化应激反应、免疫机制应答等密切相关，DN 患者发病后其肾功能发生明显异常，主要临床表现为蛋白尿，故早期及时有效地减少肾功能损伤、降低蛋白尿是治疗DN 的关键［19-21］。DN 在中医上属于“尿浊”等范畴，DN 的发病机制为脾胃气虚、肾元受损引起的水肿、血瘀等症状，故治疗则以健脾运津、消渴消肿、益气养阴为主［22-23］。雷公藤多苷片具有除湿消肿、祛风解毒等功能，同时可抑制细胞和体液免疫、抗炎等作用，通过抑制炎症因子的产生及分泌从而抑制巨噬细胞在肾脏中的浸润和活化，并且还能够降低血管内皮生长因子的表达，下调炎症因子水平，有效缓解肾脏的损伤［24-25］。津力达颗粒具有燥湿清热、益气养阴、健脾运津的功效，同时能够抑制外周胰岛素抵抗，可保护胰岛β细胞，有助于血糖保持稳定［26］。动物实验研究表明津力达颗粒能够抗氧化能力，可改善胰岛素信号的转导［27］。

DN 患者发病后其肾功能发生明显异常，主要临床表现为蛋白尿，故本研究通过监测β2-MG、UAER、BUN、Scr 和24h 尿蛋白定量水平变化判断病情进展情况［28］。本研究结果表明，治疗后倦怠乏力、头晕目眩、肢体麻木、食少纳呆等中医证候评分均降低，可能与雷公藤多苷片除湿消肿、舒筋活络，及津力达颗粒健脾运津、改善食欲有关。本研究结果表明，治疗后患者肾功能明显改善，可能是由于津力达颗粒联合雷公藤多苷片可以降低尿蛋白排泄率及肾脏体质比，改善肾功能。T2DM 患者体内出现不同程度CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平升高，并与氧化应激效应、脂肪细胞因子相互作用，可诱发或加重胰岛素抵抗，导致血管内皮功能代谢紊乱和发生障碍，从而引发微血管病变［29］。本研究治疗后患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，提示津力达颗粒联合雷公藤多苷片可以缓解机体炎症反应，有助于患者病情恢复。DN 是由T 淋巴细胞及机体中抗体所介导的一种对自身抗原产生的免疫应答，导致T 淋巴细胞免疫功能发生异常，机体分泌细胞因子水平紊乱，进而导致免疫功能障碍［30-32］。本研究结果表明CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均升高，提示治疗后患者免疫功能改善，可能是由于津力达颗粒联合雷公藤多苷片具有改善机体免疫功能相关的活性成分和药理作用。DN 患者血液流变学改变的病因为血小板功能、内皮细胞出现异常［33-36］，本研究治疗后血清TXB2、ET-1、TM 和NO 水平改善，提示DN 患者采用津力达颗粒联合雷公藤多苷片可以改善血小板功能和内皮细胞功能。本研究结果显示，观察组临床总有效率高于对照组，且不良反应总发生率比较无统计学差异，提示两药联用的临床疗效较好，且不会增加不良反应。

综上所述，与单用雷公藤多苷片相比，津力达颗粒联合雷公藤多苷片治疗DN 具有较好的临床疗效，可以改善DN 患者内皮功能、肾功能及免疫功能。