肾移植术后克霉唑对他克莫司谷浓度的影响

侯毅，高君，袁冬冬*

1 郑州市第七人民医院药学部，郑州 450016；2 河南中医药大学第五临床医学院，郑州450003；3 河南中医药大学人民医院（郑州人民医院）药学部，郑州 450003

肾移植已成为终末期肾病的标准治疗方法，具有较好的临床疗效，可明显改善患者的生活质量。肾移植后，患者需服用免疫抑制剂，以防止对新移植器官产生排斥反应，并保持移植物功能。他克莫司为一种钙调磷酸酶抑制剂，主要用于预防移植后的排斥反应［1］。他克莫司是肝脏及肾脏移植患者的首选免疫抑制药物，对传统免疫抑制方案耐药者可选用该药物［2］。他克莫司的治疗范围窄且个体间存在较大的药动学差异，剂量过低则达不到治疗效果，剂量过高则易引起肾毒性。因此，基于治疗药物监测的剂量调整对于降低肾毒性和同种异体移植排斥的发生风险至关重要［3-5］。然而，由于个体差异和药物相互作用，仍有部分患者他克莫司的谷浓度处于目标治疗范围之外［6］，故明确他克莫司作用机制对提高疗效具有重要意义。

感染是肾移植术后最常见的并发症之一，其中以念珠菌为主的真菌感染占较大比例。伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净、制菌霉素、克霉唑等抗真菌药物均能用于防治肾移植术后真菌感染［7-8］。克霉唑为广谱抗真菌药，对多种真菌，尤其是白色念珠菌，具有较好的抗菌作用。克霉唑是CYP3A4 和CYP3A5 的抑制剂，而他克莫司主要通过CYP3A4和CYP3A5 代谢，因此可能导致克霉唑与他克莫司之间存在潜在的药物相互作用。研究发现［9-11］，在移植患者中，克霉唑和他克莫司之间存在明显的相互作用，克霉唑治疗期间可导致他克莫司血药浓度升高，增加肾毒性的发生风险；而停用克霉唑后会显著降低他克莫司的血药浓度，达不到预期治疗效果，甚至发生同种异体移植排斥反应。该相互作用的发生机制可能与克霉唑通过抑制CYP3A4 和P-糖蛋白而影响他克莫司的代谢有关［9，12］。

先前的研究纳入肾移植患者的数量有限，在更多肾移植患者中探讨两药间潜在药物相互作用的文献报道较少。基于此，本研究通过探讨合并克霉唑片前后对肾移植患者他克莫司谷浓度及同种异体移植物等的影响，旨在为肾移植术后真菌防治及提高肾移植患者存活率提供更多的临床参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020 年1～12 月期间于某院肾移植科进行肾移植的120 例患者作为研究对象，根据是否合并使用克霉唑分为克霉唑组（n=56）和非克霉唑组（n=64）。所有克霉唑组患者均使用克霉唑片预防口咽部念珠菌感染（10mg/次，tid），持续使用至输尿管支架拔除（肾移植后4～6 周）。

纳入标准：①年龄＞18 岁者。②肾移植术后使用他克莫司标准剂量作为基础免疫抑制剂＞90 天，并联合使用吗替麦考酚酯和糖皮质激素者。

排除标准：①以环孢素作为基础免疫抑制剂者。②使用伏立康唑、氟康唑、两性霉素B、卡泊芬净等全身抗真菌药物治疗者。③合并使用强CYP3A4抑制剂或诱导剂者。④多器官移植者。

1.2 数据收集

收集患者的以下信息：人口学数据，包括性别、年龄、体重、移植原因；实验室检查指标，如血肌酐、克霉唑停药前和停药后至少4 天内他克莫司的谷浓度；他克莫司初次使用时间和首次达到目标谷浓度的时间；移植后90 天内移植物活检率、急性细胞排斥反应发生率及移植后30 天内口咽部念珠菌感染情况。

1.3 观察指标

①主要指标：比较肾移植患者完成克霉唑预防前后他克莫司谷浓度的变化。②次要指标：比较肾移植术后首次达到他克莫司目标谷浓度的时间、移植后90 天内移植物活检率、急性细胞排斥反应发生率及移植30 天内口咽部念珠菌感染率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件进行数据的统计分析。连续变量以M（P25，P75）表示；计数资料以n（%）表示。使用Wilcoxon秩和检验比较克霉唑停药前后他克莫司谷浓度的变化；使用Mann-WhitneyU检验比较合并和非合并克霉唑治疗的患者首次达到他克莫司目标谷浓度的时间；使用Fisher精确检验分析移植活检率和口咽部念珠菌感染率。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床资料

120 例患者中，男性73 例（60.8%），女性47 例（39.2%）。患者年龄为59.0 岁（50.3 岁，65.8 岁）。肾移植最常见病因为高血压（70 例，58.3%）和糖尿病（56例，46.7%）。合并使用克霉唑患者初始他克莫司每日总剂量为6mg（4mg，6mg），未合并使用克霉唑患者初始他克莫司每日总剂量为5mg（4mg，6mg）。合并使用克霉唑患者出院时血肌酐为3.60mg/dl（2.63mg/dl，5.58mg/dl），未合并使用克霉唑患者出院时血肌酐为4.40mg/dl（2.40mg/dl，6.45mg/dl）。合并使用克霉唑患者首次检测他克莫司谷浓度时间为5 天（4 天，6 天），未合并使用克霉唑患者首次检测他克莫司谷浓度时间为6 天（4 天，6 天）。两组患者临床资料比较均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者临床资料比较 M（P25，P75）

2.2 克霉唑停药前后他克莫司谷浓度的变化

与停药前相比，停用克霉唑后他克莫司中位谷浓度表现为下降趋势（图1），具体为从10.60ng/ml（8.48ng/ml，12.33ng/ml）降至6.75ng/ml（5.50ng/ml，8.68ng/ml）（P＜0.0001）。此外，克霉唑停药后有37 名患者（66.1%）他克莫司谷浓度低于8ng/ml。克霉唑停药前后他克莫司每日总剂量分别为5mg（3mg，6mg）和5mg（4mg，6mg）。停用克霉唑后，需要12 天（7 天，17 天）才能重新达到他克莫司目标谷浓度。

图1 克霉唑停药前后他克莫司谷浓度的变化（P＜0.0001）

2.3 克霉唑对他克莫司谷浓度及不良事件的影响

肾移植术后合并使用克霉唑的患者首次达到他克莫司目标谷浓度的中位时间为10 天（7 天，14天），未合并使用克霉唑的患者首次达到他克莫司目标谷浓度的中位时间为13 天（8 天，20 天），两组比较具有统计学差异（P=0.0023）。两组患者移植物活检率及口咽部念珠菌感染率比较均无统计学差异（P＞0.05）。合并使用克霉唑的患者中未出现明确的急性细胞排斥反应，未合并使用克霉唑的患者中有3 名患者出现急性细胞排斥反应（表2）。

表2 克霉唑对他克莫司谷浓度及不良事件的影响

3 讨论

肾移植术后的免疫排斥和感染是器官移植失败的重要诱因。因此，免疫抑制剂和真菌感染预防用药是肾移植术后的常规治疗方案。他克莫司为肾移植患者常用的免疫抑制剂，克霉唑因全身不良反应少也常用于预防移植术后真菌感染。他克莫司主要由CYP3A4 和CYP3A5 代谢［9］，而克霉唑可通过抑制CYP3A4 和CYP3A5 的活性，减少他克莫司的代谢，并升高其血药浓度。患者停用克霉唑后药物相互作用消失，他克莫司血药浓度下降，达不到他克莫司血药浓度的目标范围，因此增加了免疫排斥的发生风险。

Vasquez 等［10］针对35 名肾移植患者的研究发现，与使用制霉菌素预防口咽部念珠菌病的患者相比，使用克霉唑的患者在肾移植术后第3、5 和7 天他克莫司的谷浓度显著升高（P＜0.05），且在肾移植术后第7 天他克莫司的给药剂量减少（P＜0.05）。在胰腺移植和心脏移植的患者中，合并使用克霉唑均增加了他克莫司的谷浓度，且停药后他克莫司谷浓度显著降低［11-12］。本研究在120 名肾移植患者中评估了克霉唑与他克莫司的相互作用，扩展了先前的研究。克霉唑停药前，大多数患者他克莫司的中位谷浓度在治疗范围内（8～12ng/ml）。克霉唑停药后，他克莫司中位谷浓度显著下降，大多数患者处于亚治疗状态。此外，克霉唑停药后他克莫司每日总剂量增高，但谷浓度低于目标治疗范围。低浓度的他克莫司会增加移植患者移植排斥的发生风险。在起始剂量相同的情况下，合并使用克霉唑加快了他克莫司达到首个目标谷浓度的时间，这可能是克霉唑抑制他克莫司的代谢所引起的。Shord 等［13］研究发现，克霉唑片剂可抑制咪达唑仑的肠道代谢，而不影响健康志愿者的全身代谢。Uno 等［12］研究发现，心脏移植患者停用克霉唑后，他克莫司表观清除率和剂量/患者体重均显著增加，但其消除半衰期或12h的给药间隔未有变化。该结果也证实了克霉唑可能主要抑制肠道代谢，但不抑制全身代谢的假设。

肾移植术后部分患者会再次进行移植物活检，如发生移植肾的排斥反应、肾代偿性肿大、大量应用环孢素造成的肾毒性、急性肾小管坏死等情况者。为了明确术后移植物的状况，这部分患者需要进行移植物活检。因此本研究评估了患者移植物活检率，结果提示是否合用克霉唑对移植物活检率无显著影响。非克霉唑组中接受移植物活检的患者共6 例，克霉唑组共3 例，推测非克霉唑组患者移植物活检率的增加与他克莫司初始治疗谷浓度的达标延迟有关。非克霉唑组移植物活检的患者中，2 例为确认急性细胞排斥反应，1 例为临界急性细胞排斥反应。此外，非克霉唑组患者口咽部念珠菌感染率为4.7%，克霉唑组患者口咽部念珠菌感染率为1.8%，两组比较无统计学差异。

综上所述，该研究证明了他克莫司和克霉唑之间存在药物相互作用，克霉唑停药后，他克莫司中位谷浓度显著下降，导致他克莫司的谷浓度低于治疗水平，可能会导致同种异体移植物活检、急性细胞排斥反应等不良结果。取消常规克霉唑预防并未影响肾移植患者移植物活检率和口咽部念珠菌感染率。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究为回顾性研究，且入选的病例均为肾移植患者。未来将继续开展前瞻性研究，并纳入更多类型器官移植的患者，为探讨他克莫司和克霉唑的药物相互作用提供更多的参考数据。