温润辛金方治疗微寒恋肺型咳嗽变异型哮喘的临床疗效研究

高金柱，苗青，樊茂蓉，丛晓东

中国中医科学院西苑医院，北京 100091

咳嗽变异型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，以刺激性干咳为唯一或主要症状［1］，不伴有喘息、气促等症状，与哮喘一样会产生持续气道炎症反应并伴有气道高反应性的病理生理改变，是一种常见的能引起慢性咳嗽的疾病［2］。当前西医多采用吸入性糖皮质激素、支气管舒张剂等药物治疗CVA，但很难降低咳嗽敏感性并从根本上控制病情，且治疗不当可增加药物不良反应发生风险，引发典型哮喘（classic asthma，CA）［3］。沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂是一种由糖皮质激素丙酸氟替卡松和支气管舒张剂沙美特罗组合而成的复合制剂，临床常用于治疗CVA，但部分患者易出现病情反复、耐药等现象［4］，因此寻找新的治疗方案具有重要意义。中医将CVA 归为“咳嗽”范畴，但近代中医学家对其病因病机却有着不同的观点［5］。其中，有学者认为微寒微咳是CVA的核心病机，结合现代研究证实低温会刺激咳嗽，故提出因微寒之邪留恋于肺而导致咳嗽迁延不愈的病理状态为微寒恋肺型CVA［6］。温润辛金方是在止嗽散的基础上加温润止咳药组成的方剂，可针对微寒微咳的病机，用于治疗微寒恋肺型CVA［7］。本研究以沙美特罗替卡松吸入粉雾剂和温润辛金方分别治疗微寒恋肺型CVA 患者，并选取咳嗽症状积分和呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）为疗效评价指标，观察临床疗效、评价患者咳嗽严重程度并评估气道炎症反应，以期为中医药治疗CVA 提供新的思路及方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年6 月～2019 年12 月期间于某院就诊的60 例微寒恋肺型CVA 患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组30 例。对照组：男性12 例（40.00%），女性18 例（60.00%）；年龄24～75 岁，平均年龄（52.3±14.7）岁；病程2～7 个月，平均病程（4.0±1.3）个月；家族过敏史23 例，个人过敏史17 例。观察组：男性11 例（36.67%），女性19 例（63.33%）；年龄23～70 岁，平均年龄（49.4±12.3）岁；病程2～6 个月，平均病程（3.9±1.1）个月；家族过敏史2 例，个人过敏史1 例。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过（伦理批号：2016XLA148-3）。

诊断标准包括西医诊断标准和中医辨证标准。西医诊断标准参照《咳嗽的诊断与治疗指南》（2015 版）［8］制定，即：①慢性咳嗽（咳嗽时间＞8 周），常伴发作性刺激性干咳，夜间明显。②肺功能检查结果显示，呼气峰流量（peak expiratory flow，PEF）平均昼夜变异率＞10%，或支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性。③糖皮质激素、支气管舒张剂治疗有效。④排除其他原因引起的慢性咳嗽。中医辨证标准参照《实用中医内科学》（第1 版）［9］及《中药新药临床研究指导原则》（试行）［10］制定。即主症为咳嗽，次症为受凉加重、流清涕、打喷嚏、后背怕凉，舌象为舌质淡红、苔薄白，脉象为脉象弦滑。具备主症及次症中的2 项或以上，同时参考舌象、脉象，即可诊断为微寒恋肺证。

纳入标准：①患者性别不限。②年龄18～75 岁者。③符合CVA 的西医诊断标准，且中医辨证属于微寒恋肺证者。④自愿参与本研究且已签署知情同意书者。

排除标准：①不符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者。②合并内分泌系统、心血管系统、神经系统、免疫系统等严重疾病者。③年龄在75 岁以上及18 岁以下者。④妊娠期或哺乳期妇女，准备妊娠的妇女或备育的男士。⑤精神病患者、不配合试验者。⑥对沙美特罗和（或）替卡松有过敏史者或对乳糖及牛奶过敏的患者。

脱落标准：①依从性差、不能按时按量用药或无任何记录者。②使用影响疗效与耐受性判断药物者。③自动放弃，不愿继续进行临床试验者。

1.2 治疗方法

对照组给予沙美特罗替卡松吸入粉雾剂［Glaxo Wellcome Production，注册证号H20150324，规格每泡含昔萘酸沙美特罗50μg（按C25H37NO4计）与丙酸氟替卡松250μg，递送剂量为昔萘酸沙美特罗47μg（按C25H37NO4计）与丙酸氟替卡松231μg］，每次1 吸，bid。观察组给予温润辛金方，组方包含紫菀、百部、桔梗、白前、荆芥、陈皮、甘草、苦杏仁、紫苏叶、蝉蜕10 味药，每味药材的剂量均为10g，每日1 剂，水煎服，早晚各服1 次。两组均连续治疗6 周。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候疗效

治疗6 周后评定两组患者咳嗽、受凉加重、流清涕、打喷嚏、后背怕凉等中医证候的改善情况，各症状按无、轻、中、重度分别记0、1、2、3 分，评分越高提示症状越严重。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［10］制定疗效标准（表1），其中中医证候积分降低率=（治疗前中医证候总积分-治疗后中医证候总积分）/治疗前中医证候总积分×100%；临床治疗总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

表1 中医证候疗效评定标准

1.3.2 咳嗽症状积分

参照《咳嗽的诊断与治疗指南》（2015 版）［8］，根据日间和夜间咳嗽症状计算积分（表2）。

表2 咳嗽症状积分评定标准

1.3.3 FeNO 测定

使用SUNVOU CA-2122 型纳库仑呼气分析仪（无锡市尚沃医疗电子股份有限公司）测定FeNO，选择10s 模式。嘱患者先彻底呼气，尽可能排空肺部气体，然后嘴唇紧含测定仪过滤器，深吸气至总肺活量后，平稳、缓慢呼气10s，读取仪器测量的数值。检测当天未使用治疗哮喘的药物，禁止饮用酒、咖啡或茶类饮料，禁止主动或被动吸烟，不剧烈运动。

1.3.4 用药安全性观察

记录两组患者在治疗期间血常规、肾功能、肝功能及心电图检查结果，并观察治疗期间发生不良反应的情况，如恶心、呕吐、皮肤瘙痒等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，行独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组中医证候疗效比较

治疗期间，对照组和观察组分别脱落2 例和4 例。观察组临床治疗总有效率（76.92%）略高于对照组（71.42%），但无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

表3 两组中医证候疗效比较 n（%）

2.2 两组咳嗽症状积分比较

治疗前，两组咳嗽症状积分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗6 周后，两组患者咳嗽症状积分均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组咳嗽症状积分低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组咳嗽症状积分比较 ±s，分

表4 两组咳嗽症状积分比较 ±s，分

组别治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=26）2.46±0.111.31±0.62 6.9340.000对照组（n=28）2.67±0.611.68±0.72 5.5880.000 t 值-1.334-2.019 P 值0.1880.049

2.3 两组FeNO 比较

治疗前，两组FeNO 比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组FeNO 均较治疗前下降（P＜0.05），但观察组与对照组比较无统计学差异（P＞0.05）（表5）。

表5 两组FeNO 比较 ±s，ppb

表5 两组FeNO 比较 ±s，ppb

组别治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=26）45.42±17.3416.61±12.27 3.5610.001对照组（n=28）47.68±24.4115.84±13.62 2.7040.009 t 值-0.535-1.052 P 值0.5950.298

2.4 两组安全性观察

在整个治疗周期内，对观察组和对照组患者进行血常规、肾功能、肝功能及心电图检查，均未见明显异常。对照组有1 例患者出现轻微心悸、1 例患者出现轻微手抖，但心电图检查结果提示均未发现异常，考虑与吸入β2受体激动剂沙美特罗有关，临床未做特殊处理，继续遵医嘱服药，不影响后续治疗。观察组有2 例患者服药期间出现恶心等胃部不适，嘱其改为饭后服药后症状消失，不影响后续治疗，未见其他明显不良反应。

3 讨论

CVA 是CA 的一种特殊类型，主要临床表现为咳嗽［11-12］，其病理生理机制也与CA 类似，主要是由气道炎症诱发气道高反应性或气道重塑等，且冷空气、气味刺激或剧烈运动均可诱发甚至加剧CVA［13］。因此，有学者认为CVA 可长时间损伤小气道功能和肺功能进而引发CA，提示CVA 可能是CA 的早期阶段［14］。目前临床常用沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂治疗CVA。沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂是一种吸入性复方制剂，包含长效β2受体激动剂（long-acting β2agonists，LABA）沙美特罗和吸入型糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）丙酸氟替卡松。其中，沙美特罗具有抗过敏作用，可有效缓解患者的哮喘症状；丙酸氟替卡松具有抗炎作用，可改善患者的气道高反应性［4］。此外，CVA 发病的病理生理基础为嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞等导致的炎症。FeNO 是一种气道炎症标志物，与气道炎症具有高度正相关性，在气道存在炎症的情况下，FeNO 明显增高［15］。其检测方便且无创伤，具有可重复性。因此本研究选用FeNO 为观察指标之一，以沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂为阳性对照，与温润辛金方治疗CVA 进行比较。

根据临床治疗经验以及CVA 的临床特点，本研究主张辨病与辨证结合，认为微寒恋肺是导致CVA 迁延不愈的病机关键。在此病机基础上，结合中医药理论以及肺不耐寒热、喜润恶燥的生理特性，以止嗽散为基础方，加温润止咳药物组成温润辛金方。止嗽散是清代名医程国彭在《医学心悟》中提出的治疗咳嗽的方剂之一。程氏提出［16］：“经云：微寒微咳。咳嗽之因，属风寒者十居其九。故初治必须发散，而又不可以过散，不散则邪不去，过散则肺气必虚，皆令缠绵难愈。”温润辛金方以止嗽散之义化裁，加用苦杏仁、紫苏叶、蝉蜕。方中紫菀和百部为君药，皆归肺经，味苦，温润不燥，具有润肺止咳之功效。臣药为桔梗和白前，桔梗味辛、苦，性平，长于宣肺祛痰；白前味辛、苦，性微温，长于降气、消痰、止咳。二者合用宣降并施，共奏疏利肺气之效，以助君药润肺止咳。荆芥解表散风，陈皮理气健脾，甘草调和诸药。加苦杏仁可降气止咳平喘、润肠通便；紫苏叶可解表散寒，行气和胃；蝉蜕可疏散风热，利咽。

本研究表明，经温润辛金方和沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂治疗6 周后，CVA 患者咳嗽、受凉加重、流清涕、打喷嚏、后背怕凉等症状均有明显改善，咳嗽症状积分和FeNO 均显著下降，提示二者治疗CVA 均有较好疗效。现代药理学研究表明，止嗽散可以通过降低血清和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中白细胞介素-4（interleukin 4，IL-4）含量，升高γ干扰素（interferon gamma，IFN-γ）含量，调节辅助性T 淋巴细胞（Th1 和Th2 细胞）的免疫失衡，进而改善CVA 症状［17］；温润辛金方中，君药百部所含的新对叶百部碱能通过下调瞬时受体电位锚蛋白1（transient receptor potential ankyrin-1，TRPA1）的表达而发挥抑制咳嗽的效果［18］；紫菀中的紫菀酮、表木栓醇具有祛痰作用，亦可抑制小鼠的咳嗽反应［19］。由此推测温润辛金方治疗微寒恋肺型CVA 的机制可能是通过新对叶百部碱、紫菀酮、表木栓醇等活性成分调节免疫失衡，从而减轻CVA 患者的咳嗽症状。

综上所述，微寒恋肺型CVA 患者应用温润辛金方的临床疗效较佳，但未来仍需进一步增加疗程、扩大研究范围和样本量，以确定温润辛金方的中/远期疗效及适用范围。