系统性硬化症患者心脏受累的临床特征及危险因素分析

曹茜 张东东 王丹丹

系统性硬化症(SSc)是一种免疫介导的结缔组织病,其临床特征一方面是皮肤和内脏纤维化,导致器官功能障碍;另一方面是血管病变导致的雷诺现象、指端溃疡、肺动脉高压(PAH)和硬皮病肾危象(SRC)等[1-2]。其临床表现和病程异质性很大,预后主要取决于肺部和心脏,据报道心脏受累约占相关死亡率的30%[3]。因此,早期发现和积极监测心脏受累情况,对SSc患者的管理至关重要。本研究通过探讨SSc心脏受累的临床特征及其潜在的危险因素,以期有效评估病情并指导临床诊疗。

对象与方法

1.对象:回顾性纳入2009年8月～2021年7月在我院治疗的SSc患者206例,其中男42例、女164例。所有患者均符合1980年美国风湿病学会(ACR)推荐的SSc分类标准[4]或2013年ACR/欧洲风湿病学联盟(EULAR)制定的SSc分类标准[5]。心脏受累的诊断标准:通过超声心动图及心电图是否存在异常表现,结合心肌酶学检查结果评估是否存在心肌病变、心电图ST/T改变、心律失常、心包积液及瓣膜病变。根据心脏受累情况将所有患者分为受累组(82例)与非受累组(124例)。排除标准:(1)合并其他自身免疫病、先天性心脏疾病、退行性瓣膜病变、冠心病、慢性阻塞性肺疾病及目前已知的其他疾病可解释的心脏受累表现;(2)妊娠或哺乳期。本研究经本院伦理委员会审核批准(2008017)。

2.方法

(1)一般临床资料和实验室检查结果收集:包括性别、发病年龄、病程、疾病分型、改良Rodnan皮肤评分、血常规相关指标(WBC计数、Hb计数、PLT计数)、肝功能相关指标[ALT、白蛋白(Alb)]、炎症相关指标[红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)]、血尿酸(SUA)、免疫相关指标(IgG、补体C3、C4)、自身抗体谱[抗核抗体(ANA)、抗U1小核糖核蛋白(U1-RNP)抗体、抗拓扑异构酶-1(Scl-70)抗体、抗着丝点(CENP-B)抗体、抗M2型线粒体(AMA-M2)抗体、抗干燥综合征A(SSA)抗体、抗干燥综合征B(SSB)抗体、抗Ro52抗体、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、抗Smith(Sm)抗体、抗Ku抗体]。发病年龄:患者首发非雷诺现象的年龄。病程:患者首发非雷诺现象至入组的时间。贫血:男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L。ESR:男性>15 mm/h、女性>20 mm/h。

(2)各系统受累情况统计:皮肤受累包括雷诺现象、近端皮肤受累、指端溃疡或指节缺失;骨骼肌肉受累包括排除其他病因的关节疼痛或肌肉酸痛;肺部受累包括间质性肺炎(ILD)、PAH;消化道受累包括食管下段功能失调或括约肌受损引起的吞咽困难、胃食管反流、肠炎;肾脏受累包括出现蛋白尿伴内生肌酐清除率下降、SRC;心脏受累包括胸闷合并气喘、夜间不能平卧及心悸伴胸闷。

结 果

1.两组患者一般临床资料及实验室检查结果比较:受累组WBC计数<4×109/L、贫血及PLT计数<100×109/L、Alb<35 g/L、SUA>420 μmol/L、抗SSA抗体阳性、抗U1-RNP抗体阳性、抗Ku抗体阳性患者比例及发病年龄均高于非受累组(P<0.05)。其余指标两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料及实验室检查结果比较[例,(%)]

2.心脏受累情况:受累组患者中,26例(31.71%)出现明显的心脏受累相关临床表现,其中胸闷合并气喘(17例)最多,其次是夜间不能平卧(7例)与心悸伴胸闷(2例)。受累组患者心肌病变55例(67.07%)最多[其中左室舒张功能减低最多(48例)],其余依次是心电图ST/T改变35例(42.68%)、心律失常34例(41.46%)、心包积液30例(36.59%)与瓣膜病变21例(25.61%)。

3.各系统受累情况比较:在所有统计在内的各系统受累指标中,受累组患者发生率最高的是雷诺现象,其次是肺部受累、消化道受累和肾脏受累;非受累组发生率最高的是雷诺现象,其次是肺部受累和关节疼痛。受累组患者较非受累组更易合并肺部、消化道、肾脏受累(P<0.05)。进一步分类发现,受累组出现PAH及蛋白尿伴内生肌酐清除率下降患者比例高于非受累组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者各系统受累情况比较[例,(%)]

4.SSc患者心脏受累危险因素分析:二元logistic回归分析结果显示,发病年龄大、合并肺部受累、合并肾脏受累、WBC计数减少、SUA升高、抗Ku抗体阳性是SSc患者心脏受累的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 SSc患者心脏受累危险因素的二元logistic回归分析

讨 论

心脏是SSc早期受累的关键靶器官之一,其受累的发病机制包括冠状动脉微循环受损、心肌炎症和纤维化等对心脏的直接损害,及继发于SSc损害肺部或肾脏之后的心脏病变,SSc通过直接或间接损害心脏各个部位,导致心肌功能障碍、心律失常、心包病变和瓣膜病变等[6-7]。国外一项纳入4 854例患者的综述中报道,其心脏受累发生率约7%～39%[8],但既往一项尸检研究表明,大多数患者都存在病理异常,包括明确的心肌纤维化、传导系统纤维化和心包炎等[9]。心脏受累常呈隐匿性进展,大多数(约70%)为亚临床病例[10],一旦患者出现明显的临床症状,心脏结构及功能多不可逆,预后高度不良。在本研究中,心脏受累的发生率约39.81%,且大部分患者(68.29%)并无明显的临床症状,仅在超声心动图或心电图等筛查中发现异常,提示心脏受累表现隐匿。

SSc心脏受累危险因素的研究结果目前仍充满争议与不确定性,本研究证实发病年龄大是心脏受累的危险因素。左室舒张功能减退是SSc心脏受累中普遍并且具有特征性的表现,其可能继发于反复局灶性缺血损伤和免疫炎症损伤导致的不可逆的斑片状心肌纤维化。据报道,左室舒张功能减退在普通人群中的患病率从25～35岁的2.8%增加到65岁以上的15.8%[11],但仍低于本研究结果,提示本研究心脏受累的高患病率与原发病高度相关。一项来自我国国家风湿病数据中心(CRDC)的多中心研究报道了高龄与SSc心脏受累显著相关[12]。

本研究发现,受累组患者肺部、消化道、肾脏受累的发生率相比非受累组更高。SSc是一种多系统受累的免疫疾病,有研究表明心脏、肺部、肾脏可能同时受累[13]。SSc累及肺部可导致PAH,从而导致右室压力负荷增加、右室心肌功能失调和间质纤维化,进而出现右室增大、室壁肥厚,影响心脏功能,而肾脏受累可导致潜在的高血压和左心室肥厚[14],这些表型均很难区分,且经常重叠发生。SSc消化道受累的特征包括平滑肌萎缩和小肠动力减退,进而影响肠道转运和营养吸收,导致营养不良。血清Alb和Hb是临床上判断营养不良严重程度的良好生物标志物,本研究中受累组发生贫血和Alb降低的患者比例更高,提示该组患者可能有更高的营养风险。也有研究表明营养不良可能不仅与消化道受累相关,也可能是一种次要的炎症状态[15]。SUA是体内嘌呤代谢的氧化产物,其水平升高导致的氧自由基上调和抗氧化防御能力下降可能在微血管病变中发挥关键作用[16],而甲襞微循环检测(NVC)是反映机体微循环灌注状态的重要指标,相关研究表明严重的甲襞微循环改变与较高的心脏受累风险相关[17]。

SSc自身抗体的表达不仅与疾病的诊断及病情评估密切相关,还可预测其他系统受累的发生,如抗Scl-70抗体阳性可能与合并ILD及SRC相关,抗着丝点抗体(ACA)阳性可能与合并PAH及消化道受累相关,抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性可能与合并SRC、胃窦血管扩张相关[18]。本研究发现抗U1-RNP、抗SSA、抗Ku抗体阳性率在心脏受累组更高。英国一项1 966例患者的大样本队列研究显示抗Scl-70、抗ACA、抗RNA聚合酶Ⅲ、抗U1-RNP及抗U3-RNP抗体阳性与心脏受累的患病率无相关性,但这项研究并没有给出心脏受累的具体定义[19]。国内有研究发现抗U1-RNP抗体阳性者心脏受累发生率较阴性者显著增加[20]。抗Ku抗体阳性者临床上可能表现出较温和的SSc特征,如皮肤受累有限。一项国际队列研究报道单特异性抗Ku抗体阳性与肌炎及ILD相关[21],国内有研究认为阳性者更易出现多脏器受累,包括食管、心脏、肾脏等[22]。国外也有较多研究报道抗SSA抗体阳性的结缔组织病患者发生室性心律失常的风险较高,这主要与QT间期延长时出现的心室电生理特征异常相关[23]。

本研究存在一定局限性:首先选择的为住院患者,部分患者病程长、病情复杂,这可能会增加一部分心脏受累的比例,且本研究样本量较小;其次本研究主要通过超声心动图、心电图和心肌酶学评估心脏受累情况,比较局限且不特异,缺乏心脏MRI数据。心脏MRI能够检测心肌炎症和纤维化,被认为是早期识别和评估SSc心脏受累程度的重要工具,近期更有研究支持其可作为SSc患者综合心血管评价和风险分层的首选影像方法[24];最后作为回顾性横断面研究,本文只分析了患者入组时的信息,缺乏预后研究。期待未来可建立全国多中心的队列研究,更好地研究SSc心脏受累的临床特点及预后。

综上所述,SSc心脏受累起病隐匿、表现多样,我们应早期筛查出亚临床病例,以限制后续的心肌损伤,改善患者的生活质量和长期预后。病程中应动态评估心脏功能,超声心动图、心电图、心肌核素显像和心脏MRI均有助于诊断,可为临床治疗提供指导。