特发性炎性肌病合并肺间质病变的生物标志物研究进展

一、自身抗体

1.抗合成酶抗体(ASA):主要包括抗组氨酰-tRNA合成酶(Jo-1)抗体、抗丙氨酰-tRNA合成酶(PL-12)抗体、抗苏氨酰-tRNA合成酶(PL-7)抗体等。约30%DM患者ASA阳性[6],抗Jo-1抗体在IIM中的阳性率为20%～30%[7]。约51%～100%的抗合成酶抗体综合征(ASS)患者合并ILD,部分以ILD为首发表现[7],约8.9%的ASS-ILD患者可发展为快速进展性ILD(RP-ILD)[8]。在ASA-ILD中抗Jo-1抗体阳性率约50%,其中高达90%患者合并ILD,抗Jo-1抗体阳性患者ILD预后较好,1年生存率可达96.5%,RP-ILD的发生率低[8]。抗Jo-1抗体滴度与ILD严重程度之间的关系尚存争议。也有研究显示,治疗后,抗体滴度随着疾病好转而降低,甚至转阴[9]。有研究显示,抗体滴度不能预测治疗效果及生存率[10]。ILD是抗PL-7/PL-12抗体患者最常见的首发表现,快速进展、预后差[7]。抗PL-7抗体阳性患者RP-ILD发生率约为19.4%,其预后较差,一年生存率为86.4%[8]。

2.抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体:MDA5可诱导I型干扰素(IFN)和其他炎症因子产生,从而发挥抗病毒作用,因此病毒感染可能诱发IIM患者抗MDA5抗体[11]。抗MDA5抗体阳性率约为13%～37%,ILD是抗MDA5抗体阳性IIM患者最常见的脏器受累,高达88%的抗MDA5抗体阳性患者合并ILD[3,6],且约38.5%的抗MDA5抗体阳性IIM患者发展为RP-ILD,该抗体预测RP-ILD的特异度为86%、敏感度为77%[12]。抗MDA5抗体阳性的IIM-ILD患者6个月死亡率高达33%～66%[11]。在ADM-ILD患者中,抗体滴度与死亡风险呈正相关[13]。抗体滴度与肺部高分辨CT(HRCT)评分呈正相关,当抗MDA5抗体滴度>500U/ml时,提示治疗效果不佳,易出现急性进展,甚至死亡;而抗体滴度水平低时,对于治疗的反应较好[14]。治疗后抗体滴度水平明显下降,甚至转阴[15]。

3.抗Ro-52抗体:约74.7%抗MDA5抗体阳性CADM-ILD患者存在抗Ro-52抗体,且合并该抗体时更易进展为RP-ILD,结合抗MDA5抗体水平和抗Ro-52抗体状态有助于预测患者的预后[16]。约59%ASS患者可检测到抗Ro-52抗体,当二者共存时,RP-ILD的风险增高[8]。另有研究显示,抗Jo-1抗体阳性患者合并抗Ro-52抗体不增加ILD风险;但在治疗过程中,抗Ro-52抗体阳性患者更易出现病情恶化,生存率明显下降[17]。

二、涎液化糖链抗原(KL-6)

KL-6主要在Ⅱ型肺泡上皮细胞表面表达,当Ⅱ型肺泡细胞损伤及再生时,细胞表面KL-6释放至血清及肺泡液[18]。KL-6有助于ILD的早期诊断。当KL-6>461.5U/ml时,诊断ILD的敏感度为70.2%、特异度为73.9%[19]。KL-6与肺功能呈负相关[10],与肺部超声及HRCT病变程度和范围呈正相关[18],当KL-6>625 U/ml时,判断ILD复发的敏感度为88%、特异度为89%[20]。Gono等[21]开发了MCK模型(抗MDA5抗体、C反应蛋白、KL-6),当3种危险因素同时存在时,提示死亡率>50%。

三、肺表面活性蛋白D(SP-D)

SP-D主要在肺泡上皮细胞表达,可调节肺泡表面活性物质的脂质水平。当肺组织受损、Ⅱ型肺泡细胞再生或空气-血液屏障完整性被破坏时,SP-D从肺组织中释放,渗漏到外周血中[22]。IIM-ILD患者SP-D较高,而SP-D高的ILD患者肺功能较差;SP-D>110 ng/ml时,肺部HRCT评分明显升高[23]。SP-D对于IIM-ILD患者的预后尚存争议。有研究显示,在初始治疗4周内SP-D水平较基线升高1.75倍,提示IIM-ILD预后不佳[23];另有研究显示,在抗MDA5抗体阳性未存活的ILD患者中,SP-D无明显升高,且ASA-ILD患者SP-D的水平较抗MDA5抗体患者高,而抗MDA5抗体及ASA均为阴性的ILD患者,SP-D>127.6 ng/ml的患者死亡率更高[22]。

四、铁蛋白

铁蛋白由单核/巨噬细胞、肝细胞、kupffer细胞产生。在炎症状态下,过量的铁蛋白从受损的细胞内渗漏到外周,介导炎症[24]。铁蛋白可预测急性/亚急性间质性肺炎(A/SIP),DM-A/SIP患者铁蛋白升高,且铁蛋白>500 ng/ml的DM-ILD患者A/SIP的发生率较高,当铁蛋白>1 500 ng/ml时,患者6个月累计生存率仅28.6%[24]。在抗MDA5抗体阳性IIM患者中,RP-ILD患者铁蛋白升高,其中死亡患者升高更明显,当RP-ILD>828 ng/ml时提示RP-ILD患者预后不佳[15]。在抗MDA5抗体阳性患者中,当血清铁蛋白>636 ng/ml时,患者死亡风险明显升高[13]。抗MDA5抗体阳性合并RP-ILD患者,治疗有效者铁蛋白水平显著降低[15]。

五、白介素(IL)

IL-18可增强先天性免疫反应,在DM-ILD患者血清中升高明显,且与铁蛋白呈正相关[25]。IL-18与抗MDA5抗体水平呈正相关,提示IL-18可能在抗MDA5抗体阳性患者ILD发展中起关键作用;IL-18在A/SIP患者中升高明显,提示高水平IL-18预后不良,在DM/CADM亚型中血清IL-6、IL-10水平与A/SIP相关[26]。

六、B淋巴细胞刺激因子(BAFF)

BAFF是主要由单核/巨噬细胞分泌,可与B淋巴细胞表面的受体结合,在B淋巴细胞的活化、分化和存活中发挥作用。IIM-ILD患者BAFF明显升高,且BAFF升高者更易发展为RP-ILD,在抗MDA5抗体阳性患者中BAFF升高尤为明显,治疗后水平下降,与抗MDA5抗体滴度变化一致[27]。有研究表明,在IIM-ILD中BAFF水平与抗Jo-1抗体水平间存在关联,且与疾病活动度呈正相关[9]。但目前关于BAFF与IIM-ILD预后的研究较少。

七、其他

1.CD4+CXCR4+T淋巴细胞:IIM-ILD患者外周血CD4+CXCR4+T淋巴细胞水平较非ILD患者高,且与肺部HRCT评分及肺功能存在显著相关性。CD4+CXCR4+T淋巴细胞在外周血单个核细胞中的比例增加,当比例>30%时,IIM-ILD患者6个月死亡率可达47%。在抗MDA5抗体阳性IIM患者中,CD4+CXCR4+T淋巴细胞分泌IL-21,促进肺成纤维细胞增殖,使用IL-21单克隆抗体及JAK抑制剂可抑制CD4+CXCR4+T淋巴细胞的促纤维化作用[28]。抗MDA5抗体阳性IIM常合并外周淋巴细胞减少症,但外周血中CD4+CXCR4+T淋巴细胞比例较高,且与ILD严重程度相关[11]。

2.可溶性CD163(sCD163):CD163是表达于活化单核/巨噬细胞表面的受体,在炎症状态下,CD163从活化的巨噬细胞表面脱落,释放到外周血中[29]。在IIM患者中sCD163升高,IIM-ILD患者的肺组织免疫组化分析结果显示,肺间隙中可见大量CD163阳性巨噬细胞,且在RP-ILD患者肺组织中CD163阳性巨噬细胞数量显著高于慢性ILD[30],死亡患者浸润程度更明显[29]。IIM-ILD患者sCD163水平高,但与抗MDA5抗体、ASA及其他抗体阳性ILD患者相比,sCD163无显著差异;sCD163水平增高与ILD不良预后相关,当sCD163>800 ng/ml时,死亡率显著增加[29]。

3.干扰素(IFN):主要分为IFN-α、IFN-β及IFN-γ 3类,三者的信号通路相似。IFN-γ与DM-ILD的肺部HRCT评分呈正相关,高水平IFN-γ常提示RP-ILD可能[31]。MDA5是一种Ⅰ型IFN诱导基因,与ASA阳性IIM-ILD相比,抗MDA5抗体阳性患者IFN-α异常激活,ILD改善后IFN-α下降[32]。在抗MDA5抗体阳性ILD患者中,非免疫细胞(如肺泡上皮细胞)分泌产生IFN-β并促进IFN-α产生,二者协同刺激激活单核/巨噬细胞[33]。

4.CC趋化因子配体18(CCL18):主要由肺泡巨噬细胞和滤泡状树突细胞产生,还可促进纤维化。CCL18刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞,产生胶原蛋白,有助于组织修复[34]。在IIM-ILD患者肺泡灌洗液中CCL18的水平较正常人显著升高,且与肺部HRCT评分呈正相关;死亡患者肺泡灌洗液中CCL18水平较存活者高[35]。

5.甘露糖受体(MR):主要由巨噬细胞表达,在抗原摄取和呈递、调节巨噬细胞活化和转运中起着重要作用。MR的细胞外部分在金属蛋白酶作用下,蛋白水解脱落到细胞外[36]。IIM患者可溶性MR(sMR)升高,且IIM-ILD患者升高更明显,与肺功能呈负相关。当sMR>792.75 ng/ml时,预测RP-ILD的敏感度为69%,特异度为83.5%[36]。在抗MDA5抗体阳性IIM-ILD患者中,当sMR>745 ng/ml时,200天的死亡率明显升高[37]。

6.几丁质酶3样蛋白1(YKL-40):可刺激成纤维细胞生长,促进组织纤维化。ILD患者肺泡内巨噬细胞及肺泡上皮细胞YKL-40表达增强,提示纤维化作用增强[38]。IIM-ILD患者YKL-40显著升高,当YKL-40>55.9 μg/L时,诊断ILD的敏感度为91%、特异度为72%[39]。在抗MDA5抗体阳性IIM患者中,RP-ILD患者YKL-40显著升高,当YKL-40>80 ng/ml时,诊断RP-ILD的敏感度为51.2%、特异度为82.8%,此时RP-ILD患者6个月生存率仅为67%[40]。

7.半乳糖凝集素-3(galectin-3):可通过诱导单核/巨噬细胞分化,干扰树突状细胞功能,调节T淋巴细胞凋亡等作用[41]。galectin-3在IIM-ILD肺组织中炎症细胞和纤维化组织中表达。IIM患者galectin-3水平显著升高,且与疾病活动呈正相关,而IIM-ILD的患者升高更明显,且A/SIP患者galectin-3水平显著高于慢性ILD患者,galectin-3与肺部HRCT评分及肺功能显著相关,且治疗后galectin-3水平显著降低[42]。

8.肿瘤标志物:癌胚抗原(CEA)是常见的肿瘤标志物,在多种恶性肿瘤中过度表达。CEA水平升高在CADM患者中常见,且在ILD患者中升高更明显,与血清铁蛋白水平及肺部HRCT评分均呈正相关,CEA水平>5.0 μg/L是RP-ILD的独立危险因素,CEA水平>8.75 μg/L时IIM-ILD患者累积生存率明显降低[43]。另有研究示细胞角蛋白(Cyfra21-1)水平升高与CADM-ILD相关,而A/SIP患者CEA水平明显升高[44]。

八、总结

ILD是IIM最常见的脏器受累,ILD的严重程度是患者生存的主要决定因素。除肺部HRCT及肺功能外,风湿科、呼吸科及相关学科医务人员应重视IIM-ILD的生物标志物检测,以更全面评估患者病情、治疗效果及预后。