肝细胞癌免疫及靶向治疗在特殊人群中的临床应用进展

费发珠 芦佳骏 张帅 李浩 任宾

青海大学附属医院肝胆胰外科 （西宁 810000）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种恶性程度极高、预后很差的恶性肿瘤，在中国发病率及病死率长期居高不下。根据全球最新的流行病学调查［1］中显示：HCC 已成为全球癌症相关所致死亡的第二大原因，5 年生存率不足20%。由于早期症状不明显，多数患者确诊时已是晚期，手术切除与肝动脉化疗栓塞、射频消融等治疗手段的临床受益十分有限［2］。

自2007 年以来，对于不适合行局部治疗或手术的HCC 患者推荐应用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）索拉非尼作为全球治疗的一线标准［3］。随着抗血管生成药物以及程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）和其配体（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的临床批准应用，肝癌在免疫靶向治疗取得了一系列突破［4］。然而，目前临床缺乏针对特殊人群包括携带人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、活动性自身免疫性疾病、失代偿性肝硬化（Child B 或C 级）、糖尿病相关代谢综合征患者、门静脉高压、血管侵犯、肝移植（LT）患者免疫及靶向治疗安全性及有效性的强有力证据。因此本文通过对国内外特殊人群患者当前应用批准的免疫靶向药物治疗方案最新知识进展进行总结与论述，并对未来的可能遇到的挑战及潜在方向进行展望。

1 肝细胞癌免疫耐受机制

肝脏是人体最大的免疫器官，大多数肝细胞自身具有免疫功能，同时肝脏也是人体主要免疫细胞生产者。然而，在乙肝、丙肝等慢性炎症肝病背景下，肝脏的免疫动态平衡被破坏，随之出现免疫耐受甚至免疫逃逸，从而导致肝癌的发展。研究提出免疫治疗方法，通过免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可以阻断肿瘤诱导的免疫抑制状态，从而增强抗肿瘤免疫效果［5］。近些年，不断有新的证据表明，以ICIs 为代表的免疫治疗是最有前景的治疗方法，并在未来有进一步提升趋势。

2 ICIs 在肝细胞癌中的应用

在肝癌治疗中，目前发现的ICIs 靶点包括：细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、PD-1 及PD-L1 等。伊匹木单抗（ipilimumab）和曲美木单抗（temlimumab）是针对CTLA-4 的单抗，都已应用于HCC 的治疗，在21 例与丙型肝炎病毒相关的肝癌患者的Ⅱ期试验中［6］，曲美木单抗显示出抗肿瘤和抗病毒作用，客观缓解率（ORR）为17.6%。抗PD-1 相关ICIs 药物如帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）是显著有效且高选择性PD-1 靶向抗体，阿替利珠单抗（atezolizumab）是选择性PD-L1 靶向抗体，其中帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已被FDA 批准［7-8］，后者应用结果显示患者ORR 为20%，1 年总生存率（OS）为62%。

3 特殊人群免疫靶向应用

3.1 携带人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者 HIV是一个全球健康问题，随着联合抗逆转录病毒疗法（CART）应用，HIV 感染死亡率大幅下降，艾滋病和艾滋病相关死亡发生率也显著下降。但由于艾滋病病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒感染具有相似的传播途径，因此混合感染呈上升趋势，尤其有吸毒史、混用注射器或监狱囚犯等人群。在HIV 患者人群中，肝细胞癌的发病率也呈大幅上升，而且趋向于年轻化。

目前HIV 对于肝癌治疗进程主要关注点在于免疫联合CART 是否会激发病毒再激活以及可能诱发潜在协同毒副作用的风险。目前有研究［9］关注到，ICIs 尚未表现出病毒再激活证据，应用前后CD 4+细胞计数和HIV 病毒载量基本保持稳定，而二者联合却表现出高发生率的肝毒性。相比之下，在HIV 阳性的晚期肝细胞癌患者中，瑞戈非尼（regorafenib）的应用显示病情稳定，耐受性好，尚未表现出明显的协同毒副作用［10］。PD-1 在肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中的有效性与安全性已证实，但在艾滋病毒携带者（PLWH）患者中仍不清楚。需要在更大规模的研究中得到证实。

3.2 活动性自身免疫性疾病患者 常见的自身免疫性疾病包括 Graves 病、桥本甲状腺炎、Ⅰ型糖尿病、系统性红斑狼疮等。其中自身免疫性肝炎（AIH）是导致肝癌的独立危险因素［11］，但总体而言，AIH 合并肝硬化患者的HCC 风险相较乙型肝炎、丙型肝炎患者更低。

目前ICIs 是否诱导自身免疫尚不明确，但在临床报告［12］中显示，5% ～ 10%的病例发生免疫介导的AIH。基于这个原因，目前自身免疫性肝病背景下肝癌患者没有被纳入接受ICIs 治疗的研究中。只有索拉非尼和雷莫芦单抗（ramucirumab）在这类患者中的应用没有明显的限制，尽管一些学者认为ICIs 只有很小的风险加剧先前存在的自身免疫性疾病，但没有足够的数据将这一观点扩展到AIH。在应用PD-1 相关药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗的一项报道［13］中，7 例（88%）出现轻至中度胃肠道症状，如腹痛、疲劳、恶心、呕吐和黄疸，6 例（75%）肝活检表现为急性小叶型肝炎，无AIH的发生。目前报道的1 例免疫相关结肠炎患者［14］，经停用药物后对症治疗均好转，此类患者如停药后肝酶不能恢复正常或转氨酶大于正常值5 倍以上，建议应用类固醇治疗，6 周左右恢复正常。尽管目前尚无肝衰竭甚至死亡患者报道，但在AIH患者中AEs 或irAEs 的发生率甚至达到75%［15］。因此，对于既往有自身免疫性疾病合并肝细胞癌的患者，应谨慎使用ICIs。

3.3 失代偿性肝硬化（Child B 或C 级）患者 晚期肝癌患者常合并有肝细胞损伤、甚至肝脏失代偿、肝衰竭等，因此排除在免疫及靶向药物临床实验之外，目前唯一成功的不限于Child-Pugh（CP）分级的是索拉非尼的应用［16］，显示20.7% CP 分级为B/C 级患者与较差的OS 相关，证实了CP 评分是索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的独立预测因子。WONG 等［17］应用伊匹木单抗和纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗肝癌时研究显示CP 分级A 与B/C 相比OS显著相关。此外，YOUNOSSI等［18］抗生素治疗似乎对晚期肝细胞癌患者ICIs 治疗的反应有负面影响，这需在今后研究中进一步证实。

目前有限的临床证据证明了ICIs 以及PD-1 在CP 分级为B 级患者用药的安全性，可以合理谨慎地应用于此类特殊人群，目前针对CP 分级为C 级患者，大部分实验纳入数量多为1 ～ 3 例，暂无有效数据可提供参考，建议经内科治疗后转化为CP分级为B 级后，通过充分评估及MDT 讨论后选择适合的免疫及靶向药物进行治疗。

3.4 代谢综合征相关的糖尿病或非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者 随着全球范围内抗病毒治疗的普及，肝炎病毒感染引起的HCC 比例一直处于下降趋势，但包括脂肪性肝炎在内的肝炎病毒阴性慢性肝病在HCC 中所占比例越来越大，其中一个重要的临床特征是高血压、2 型糖尿病、血脂异常和肥胖等代谢综合征的高患病率［19］。在索拉非尼Ⅲ期试验［20］表明，索拉非尼的疗效可能取决于肝癌的潜在病因，其中非丙型肝炎相关的肝癌患者从索拉非尼系统治疗中受益较少。此外，值得注意的是，接受二甲双胍治疗的2 型糖尿病肝癌患者在索拉非尼系统治疗方面的结果明显比非2 型糖尿病患者差，胰岛素的使用可延长患者的生存时间［21］。

最近一项对976 例非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和其他肿瘤实体患者（2.4%）进行的回顾性多中心研究［22］显示，使用抗PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的肥胖患者无进展生存期（PFS）和OS 显著改善。因此，超重/肥胖可能是接受ICIs 治疗的患者的保护因素。代谢相关综合征-肝癌可能在未来几十年成为一个新兴话题。随着治疗NAFLD 和NASH 的首批药物通过监管批准，未来有更多的药物可用于临床常规使用。但临床应该更多关注疾病监控方面，早期发现NAFLD-HCC 将使更多的患者能够接受根治性治疗，改善这一群体的整体预后。

3.5 门静脉高压（PHT）患者 PHT 是肝硬化失代偿患者重要临床特征之一，尤其在肝癌患者中多为常见，而门静脉高压作为一组症候群，易导致急性上消化道出血，据报道［23］，肝硬化和食管静脉曲张患者出血率达5% ～ 15%，在这种情况下，对于PHT 合并肝癌治疗中抗血管生成药物的应用，应慎之又慎。目前关于PHT 合并肝癌患者，一线靶向治疗推荐索拉非尼，PINTER 等［24］报道，应用索拉菲尼2 周后，36% PHT 患者门静脉压力明显降低，尽管仑伐替尼在总体生存率方面不劣于索拉菲尼，但目前尚无研究证实其对门静脉高压的临床效果，可能有加重风险。最近，在IMbrave150 试验［25］中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗中出现了6 例5 级出血事件，与索拉非尼相比，PHT 合并肝癌患者阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗1 年出血率更高（5%vs.21%）［26］。因此，对于此类患者，建议患者治疗前6 个月内进行上消化道内窥镜检查和一级预防，避免出现血管破裂出血或死亡等情况。目前这种筛查措施在PHT 合并HCC 患者中，仍需未来大规模队列研究明确证明。

3.6 血管侵犯患者 研究［27］显示肝癌患者中10% ～ 40%患者涉及微血管侵犯（MVI）。此类患者不能接受根治性治疗，且预后较差。虽然推荐索拉非尼作为治疗MVI 晚期肝癌的一线系统疗法，但疗效令人失望，疾病控制率（DCR）为33.3%，PFS 为2.0个月，OS为3.1个月［3］。PD-1作为晚期肝癌患者的二线治疗选择［28］，其治疗晚期肝癌患者的ORR为14%，中位OS为12个月，不良反应基本可控。TSAI 等［29］研究中显示，MVI 晚期肝癌患者接受PD-1 抑制剂治疗后总体ORR 和生存期相较无癌栓患者相似，然而，52.9%患者出现癌栓显著消退，这提示PD-1 抑制剂免疫治疗可能有助于有效控制癌栓，从而可达到保护器官功能，防止远处转移效果。

3.7 实体肝移植（LT）患者 LT 已成为治疗肝细胞癌的一种有效治疗策略，然而，LT 术后5 年复发的风险仍较高，处于10% ～ 15%［30］，理论上讲，LT完全清除了原发肿瘤和病变肝脏内的潜在病变，但是循环肿瘤细胞或肝外未发现的病变仍未可知，只有通过LT 后免疫治疗可以消除残留的肿瘤细胞。

关于免疫疗法在LT 患者中的有效性和安全性的许多问题目前仍暂无答案。在一项关于11 例肝移植前应用纳武利尤单抗试验中，1 例患者术后第5 天出现急性肝坏死，术后第10 天死亡，另1 例出现急性排斥反应，及时处理后脱离危险，存活10 例患者均无肿瘤复发，其中4 例自体肝移植肿瘤坏死＞ 90%。DELYON 等［31］分析了91 例肝、肾和心脏移植后接受ICIs 治疗的不同类型癌症患者，结果显示37 例（41%）发生了排斥反应，存活状态良好的80 例患者中，有8 例（10%）死于移植排斥反应，41 例（51%）死于癌症进展。在一项19 例LT 术后肝癌复发研究［32］中，其中6 例（32%）发生了排斥反应，1 例出现了与排斥反应无关的早期死亡，排斥反应与器官衰竭或早期死亡率显著相关，免疫治疗后的ORR 为11%，PFS 为2.5 个月，中位OS 为7.3 个月。相较LT 术后及复发患者，术前应用ICIs 患者发生排斥反应率更低及预后较好。

在LT 的背景下，对于如何以及何时使用ICIs，如何选择最合适的药物以及如何预测术后排斥反应风险最高的患者，截至目前为止，暂时还没有得到准确的结果。但在移植之前，经过严格筛选的部分患者可能从免疫疗法中获益。目前的文献表明，ICIs 确实与移植高排斥反应和死亡风险有关，然而考虑到免疫治疗可能是最后的治疗手段，需要更进一步的研究来确定LT 术后免疫治疗的最安全方案。

4 总结

尽管目前免疫及靶向疗法已经改变了晚期肝细胞癌的治疗，但临床不断出现合并有各种类型疾病的肝细胞癌患者，而此类患者多半未纳入临床实验中，这不但导致药物试验中患者普适性缺乏，且直接导致特殊人群的免疫及靶向治疗需求得不到解决。

虽然上述提到的大多数免疫及靶向治疗方法目前都处于临床试验中，但结果显示对个别类型患者有明显的抗肿瘤效果，且临床应用较成熟，特别是索拉菲尼对于HIV、AIH 患者基本没有限制，临床治疗效果明显，在Child 分级为A/B 级患者中安全性也得到证明，在PHT 患者中，能明显降低门静脉压力，针对特殊人群可作为首选治疗方案。在PD-1 药物选择上如纳武尤单抗或帕博利珠单抗，虽在HIV 患者中尚未证明有效性，但在代谢综合征相关的糖尿病或非酒精性脂肪肝病表现良好，在MVI 患者中也可作为二线治疗，效果可且不良反应尚在可控范围内。综上所述，笔者认为针对特殊患者的免疫及靶向治疗方案需要进行标准化管理，并确定临床应用推荐级别，笔者主要从以下3 个方面考虑：（1）确定应用免疫及靶向治疗后可能获益的最佳特殊人群患者并推荐一线/二线免疫及靶向治疗方案；（2）基于不同类型的肝癌患者，制定免疫及靶向疗法的标准治疗流程（例如，给药途径、剂量、开始治疗时机、治疗周期等）；（3）更加完善分析针对特殊人群用药后免疫相关不良反应事件的发生（如HIV 患者发生肺炎、AIH 诱发其他类型肝炎、PHT 患者出血、呕血情况等），且有必要进一步分析可能发生的原因。

关于部分患者出现的免疫相关不良反应的发生事件，目前国内外研究多为个案或小样本随机对照研究，尚需更大样本量或多中心研究来补充阐明可能诱发不良反应的特殊情况及原因。此外，免疫相关不良反应通常发生在治疗早期，在发展为致命性不良反应之前有许多潜在并发症如发热性中性粒细胞减少症、血小板减少、贫血症等，通过早期潜在并发症确定相关独立危险因素并建立临床预测模型预测免疫及靶向治疗后irAEs 的发生可能是今后研究的方向。

总之，特殊人群的免疫及靶向药物方案应进行个体化选择，根据患者基本情况，营养状态、肿瘤进展以及用药安全性综合考虑，在保障临床疗效的情况下，进一步减少免疫相关不良反应的发生及造成损害。因此，有必要进一步研究以提高治疗效果并降低免疫相关不良反应的发生，让更多特殊人群的HCC 患者从中获益。

【Author contributions】FEI Fazhu was responsible for literature collation and writing papers； LU Jiajun，ZHANG Shuai and LI Hao were involved in the literature search and revision of the paper and REN Bin was responsible for formulating the writing ideas，guiding the writing of the article，and reviewing the final draft.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.