生物活性玻璃在骨及软组织修复的研究进展

吴煌超 孙劲 黄俊涛

三峡大学第三临床医学院国药葛洲坝中心医院1骨科，2中医科 （湖北宜昌 443002）

据报道，在过去二十年里，骨折或创伤病患已高达33.4%［1］，这给医疗及社会带来了巨大负担。为改善上述局面，国内外学者将目光聚焦于软硬组织修复键合性良好的生物活性玻璃（BG）［2-3］。其目前在骨骼、牙齿及软组织等方面的应用均有报道，然却因诸多缺陷而受限于临床［4］。随着研究的不断深入，近年，BG衍生形式的最新研究报道层出不穷，然大部分仅局限于临床前及动物体外研究，尚未完成真正意义上的临床转化。本文现就BG作用机制及其衍生形式硼硅酸盐生物活性玻璃（BBG）系列［5］的国内外前沿进展进行综述，重点探讨BBG 系列在骨及软组织的研究现状及发展前景，以期为BG 的进一步研究带来有益借鉴。

1 BG 影响骨及软组织修复的作用机制

BG 主要由SiO2、CaO、Na2O、P2O5等基本成分组成，当其与组织液接触时，可释放大量Si、Ca、Na、P 等离子或基团，激活干细胞产生高纯度骨形态发生蛋白（BMP）、转化生长因子β（TGF-β）的生物制品或合成物i、类胰岛素生长因子、血小板源性生长因子（PDGF）等。其中BMP 可促进骨及软骨形成［6］，PDGF 可逆转软骨细胞及基质丢失［7］。TGF-β 主要调节软骨的生长和分化，并促进骨细胞外基质合成和骨痂中血管生成［8］。这些离子及生长因子，一方面可刺激成骨细胞增殖，同时促进血管生成［9］。另一方面，BG 基质中离子的释放有助于提高局部pH［10］，启动生物活性环境的改变。该环境不仅可调控巨噬细胞极化及功能表达，也可间接促进羟基磷灰石的成核和生长［11-12］，而羟基磷灰石是骨骼的主要矿物成分［13］，不仅利于骨样整合，还促进细胞黏附、胶原蛋白产生及血管生成，以增强组织修复。且BG 所释放的无机离子在一定程度上具有消炎、抗菌及止血等作用。故BG有助于骨及软组织修复。

2 BG 衍生形式在骨及软组织应用的研究进展

2.1 BBG 系列来源 临床上第一代45S5 硅酸盐BG 始于HENCH 教授的发现，而BBG 系列的研发源于对传统骨修复材料［14-15］局限性的认识。骨缺损及骨不愈临床上甚为普遍［16-17］，自体骨移植则是其修复的金标准［18］。然受限于诸多因素［19］，且临床上慢性难愈性创面的治疗亦甚为棘手［20］。为此，国外学者在传统熔融淬火法制备BG 基础上，进一步研发了溶胶—凝胶法以制备BBG，以对其生物活性和相容性进行改性，拉开了BBG 骨水泥时代的序幕。近年，随着3D 打印技术的崛起［21］及纤维、纳米颗粒的嵌合，其支架、水凝胶及纤维等BBG 系列陆续问世，为骨及软组织修复提供了新方案。

2.2 BBG 系列原理 BBG 系列对骨及软组织修复不仅集BG 之所长，还具备了硼元素的潜在优势。硼作为健康骨骼所必需的微量元素，且硼酸基团具弱碱性，局部升高PH，促进成骨及血管分化。据报道，用硼代替二氧化硅，可通过破坏石英玻璃网络来调控其溶解速率［22］，以匹配组织的自然愈合过程。且随着时间推移逐渐整合和替换为天然组织。故通过表面反应、离子释放和生物活性层的协同作用，BBG 具促进组织修复和再生的潜力。

2.3 BBG 系列临床应用及其局限性

2.3.1 BBG 骨水泥 临床上骨修复大多选用骨水泥，上世纪以磷酸钙水泥为首选［23］。随着BBG 的广泛应用，WU 等［24］采用BG 和海藻酸钠溶液混合，研制出具有稳定流动性和可注射性能BBG骨水泥。为进一步研究，ZHANG 等［25］将BBG 掺入聚甲基丙烯酸甲酯中，形成复合骨水泥，其动物体外研究表明，BBG 释放的碱性离子可显著抑制破骨细胞的活性，体内研究也表明，其具有调节血管生成和成骨再生的能力。虽然以上研究通过山羊、兔子和大鼠在内的大小动物模型来验证该复合骨水泥的生物安全性和有效性。然人与动物在骨骼上的解剖学差异是其研究局限性。即使目前BBG 骨水泥及其衍生物已被证明有助于骨折治疗，但笔者认为，随着研究的不断深入，进一步完善其配方和应用，才有望在继续骨修复中发挥更优质的作用。

2.3.2 BBG 支架 借助3D 打印技术制备BBG 支架有望为骨折修复提供个性化治疗。ZHANG 等［26］借助3D 打印技术，制成BBG 支架，通过体外细胞毒性研究证实了BBG 优异的生物相容性，且体内实验也表明，BBG 可促进骨再生，且可完全降解。为进一步深究，LI 等［27］将BBG 作为基料，采用3D打印技术制备出孔隙率高、孔径大的基材，并用海藻酸钠和降钙素基因相关肽水凝胶进行功能化处理，形成复合体支架。在以大鼠为模型进行皮下植入试验时，发现该支架诱导低局部炎症而不会在体内造成身体伤害。其结果表明，该支架满足骨再生的支架要求。然该支架机械性能必须与骨的机械性能相匹配。遗憾的是，到目前为止开发的BBG 仍然很脆弱，这阻碍了其在承重性骨缺损中的应用。故未来可通过加入不同的金属及其氧化物等元素的参杂来增强BBG 的机械性能以优化支架结构，进而提高临床应用。

2.3.3 BBG 水凝胶 水凝胶在慢性创面愈合中应用广泛［28］。据报道，利用化学交联技术将BBG 添加到水凝胶中可提高复合水凝胶的生物活性和耐久性［29］。为进一步探讨，PANG 等［30］借助甲基丙烯氧基化丝素蛋白和多功能甲基丙烯氧基化硼硅酸盐合成了该复合物的光敏水凝胶体系。并以糖尿病鼠为研究对象，得出了该水凝胶体系不仅可通过释放抗菌离子Cu2+，恢复HIF-1α 通路，增强血管生成，还可通过降低炎症相关因子的表达，增加抗炎细胞因子的分泌，促进巨噬细胞快速转化为M2 型来调节炎症，进而促进糖尿病创面愈合。尽管诸多体内外研究均显示出了BBG 水凝胶具有极大的骨再生及软组织修复的潜力。但在临床上正式推广之前，尚需进行更严格且大规模的临床试验，以验证基于其在骨和软组织修复中的有效性和安全性。

2.3.4 BBG 纤维 据记载，硼对伤口愈合过程具有积极的影响［31］，其适应性已扩展到软组织创面修复［32］，其纤维创面敷料已在诸多慢性创面修复中成功应用［33］。最近，ELSHAZLY 等［34］将12 只全层皮肤缺损的兔为实验模型。用BBG 纳米纤维作为6 只实验兔的移植材料，其余兔的缺损处作为阴性对照，并于治疗后1、2、3 周，对所有的缺损处进行创面大小、临床愈合迹象和血管生成、胶原密度、炎症反应、细胞募集、上皮衬里和附件等组织学指标等在内的临床评估。其组织学分析证实BBG 纤维具有血管生成、再生和抗菌能力，且研究结果也进一步佐证，该纤维能提高伤口愈合率。BBG 纳米纤维用于伤口愈合的体内测试，目前大多使用的是动物模型，并不能真实地表明所研究材料在人类皮肤中的生物学性能，其生物学结果不能直接推广到人体［35］。故未来需要更多方法且质量较好的大型研究进行过渡，以充分了解其机制，优化配方，并建立标准化的方案借此来提供额外的证据。

3 总结与展望

随着国内外学者不断深究，BBG 系列从熔融淬火法、溶胶—凝胶法到3D 技术的结合及纤维、纳米颗粒的嵌合，并从单一功能到元素参杂和有机-无机杂化复合等多功能改性。且基于BG 及其衍生形式早期动物体外研究，未来其在动物模型和人体试验中的应用可能显著增加。不断完善其配方和应用，同时可作为反应剂联合其他疗法［36］，如干细胞疗法等联用，或许是促进组织修复的协同策略，但目前多数研究尚停留基础阶段，大规模应用于临床仍任重道远［37］。标准化参数及适当的表面粗糙度对于骨整合至关重要［38］。因此，未来可尝试通过创新性技术及多功能改性来改善其缺陷，同时考虑宿主细胞和生物材料之间的相互作用、细胞基因表达、细胞活性及黏附动力学等，以促进其临床转化。

【Author contributions】WU Huangchao and SUN Jin wrote the article.HUANG Juntao revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.