内源性感染性眼内炎的临床观察和致病菌分析

施健 朱蓉嵘 朱俭

[摘   要]   目的：了解内源性感染性眼内炎（endogenous infectious endophthalmitis，EIE）危险因素、致病菌属分布及其药敏和疗效。方法：回顾性分析2020年10月—2023年7月收治的EIE患者21例（25眼）的临床资料。结果：21例中发热8例，伴有全身疾病20例（95.24%），其中合并糖尿病19例（90.48%），有眼外感染灶13例（61.90%），其中肝脓肿6例（28.57%），肺部感染5例（23.81%）。病原微生物检测阳性15例（71.43%），其中玻璃体液检测阳性11例（52.38%）；革兰阴性杆菌10例（肺炎克雷伯杆菌9例，大肠埃希菌1例），均对阿米卡星、亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦和美洛培南敏感，其中大肠埃希菌对头孢他啶耐药，1例肺炎克雷伯杆菌对头孢他啶中介，余敏感；葡萄球菌3例，均对万古霉素敏感；真菌2例，分别为白假丝酵母菌（对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感）和博伊德假阿什利菌。双眼EIE者4例，均为肺炎克雷伯菌感染。EIE患者21例中术前行眼内注射抗菌药物（intravitreal antibiotics，IVA）14例，手术行玻璃体切除术（pars plana vitrectomy，PPV）+IVA+硅油填充6例、PPV+硅油填充1例，IVA 1例，眼内容物剜除术13例（15眼），破坏性手术率达71.43%。术后随访3～6月，5眼视力提高。结论：EIE主要为细菌感染，肺炎克雷伯杆菌是导致EIE的主要致病菌。玻璃体液联合血液、肝穿刺液、尿液培养可提高病原菌检测阳性率。亚胺培南联合万古霉素可用于EIE的早期经验性治疗。

[关键词]   感染性眼内炎；内源性；病原菌；抗生素；耐药性

[中图分类号]   R771.3 [文献标志码]   B [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2024.01.023

内源性感染性眼内炎（endogenous infectious endophthalmitis，EIE）是一种少见而严重的致盲性眼病，发展迅速，对眼组织破坏性极大，由细菌或真菌通过血液循环播散进入眼内引起，故又名转移性眼内炎。EIE总体发病率较低，为0.04%～0.40%，占所有眼内炎的2%～15%[1-2]。随著糖尿病患者及侵入性治疗的增加，EIE发病率呈上升趋势。目前EIE尚无治疗指南可循，如何管理好EIE患者一直存在争议。虽然玻璃体切割手术可以迅速有效清除病原微生物、毒性产物和赖以生存的玻璃体[3]，但早期经验性全身及玻璃体内使用抗生素非常重要[4]。本文回顾性分析南通大学附属医院2020年10月—2023年7月收治的EIE患者21例（25眼）的临床资料，从病原菌分布和药敏结果探讨更合理的抗生素使用，为治疗菌血症和眼部手术争取时间。

1   资料与方法

1.1   一般资料   EIE患者21例（25眼），其中男性9例（11眼），女性12例（14眼），双眼发病4例；发病年龄34～87岁，平均62.19±11.91岁；发热8例，伴有全身疾病20例（95.24%），其中合并糖尿病19例（90.48%），单纯乙型肝炎1例，糖尿病合并肝病10例，合并肿瘤2例，白血病1例，尿毒症1例，长期口服激素1例；有明确眼外感染灶13例（61.90%），其中肝脓肿6例（28.57%），肺部感染5例（23.81%），霉菌性阴道炎1例，尿路感染支架置入术后1例。入院时最佳矫正视力：无光感11例（13眼），光感不确1例（1眼），光感（LP）2例（2眼），手动（HM）2例（3眼），指数（FC）4例（5眼），0.1 1例（1眼）。EIE诊断[4-5]：有发热史、单眼或双眼红痛、视力减退、眼底渗出病灶、玻璃体混浊，应考虑内源性眼内炎的可能。进一步作全身检查寻找原发病灶，对血液、潜在感染部位及玻璃体液进行病原菌检测。大手术后、免疫力低下或长期使用激素和抗生素者是EIE的高危人群，如出现发展迅速的葡萄膜炎应高度怀疑眼内炎。排除标准：排除眼外伤、内眼手术后以及角膜溃疡等外源性因素所致的感染性眼内炎和特殊感染所致的葡萄膜炎（如结核、梅毒和巨细胞病毒性视网膜炎等）。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，经南通大学附属医院伦理委员会批准（2019-K068），患者均签署知情同意书。

1.2   病原菌检测及药物敏感试验   临床诊断EIE后，进行平坦部玻璃体腔穿刺或在玻璃体切割未打开灌注前抽取患者玻璃体液样本，涂片作革兰氏+吉姆萨染色，采用增菌肉汤培养基、血琼脂培养基和Sabourand培养基进行细菌、真菌培养和药敏试验。必要时作血液和眼外感染灶病原体培养。

1.3   治疗方法   患者入院后予以静脉滴注广谱抗生素，局部频点抗生素滴眼液。抗生素经验性使用以万古霉素、第三代头孢菌素或亚胺培南为主，后期根据病原菌培养结果调整，真菌感染选择氟康唑氯化钠注射液静滴和伊曲康唑口服。根据患者眼病严重程度及入院时有无光感和全身耐受性，行玻璃体腔药物注射（intravitreal antibiotics，IVA），万古霉素1～2 mg/0.1 mL和（或）头孢他啶2.25 mg/0.1 mL或亚胺培南1～2 mg/0.1 mL，真菌感染选择两性霉素B脂质体10 mg/0.1 mL。行玻璃体切除（pars plana vitrectomy，PPV）联合硅油填充术，确定无功能眼后行眼内容物剜除术。

1.4   疗效判定   出院后眼科门诊随访3～6个月，观察患眼最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）的变化、眼压、临床症状和眼前后节炎症控制情况，以末次随访为疗效判定点。有效：视力提高或不变，临床症状控制，前房和玻璃体积脓控制并消失；无效：视力下降丧失，临床症状未能有效控制甚至加重，行眼内容物剜除术。

2   结      果

2.1   病原菌分布和药敏结果   病原菌检测阳性15例，检出率71.43%，其中玻璃体液检测阳性11例，检出率52.38%。革兰阴性杆菌10例（肺炎克雷伯杆菌9例，大肠埃希菌1例），葡萄球菌3例（表皮葡萄球菌1例，金黄色葡萄球菌2例），真菌2例（白假丝酵母菌和博伊德假阿什利菌），4例双眼转移均为肺炎克雷伯杆菌感染。药敏结果：肺炎克雷伯杆菌对阿米卡星、亚胺培南、氨曲南、头孢他啶（其中1例为中介）、庆大霉素和美洛培南敏感；大肠埃希菌对阿米卡星、亚胺培南和美洛培南敏感，对第一、二、三代头孢（头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢曲松）均耐药；葡萄球菌对万古霉素、左氧氟沙星和莫西沙星均敏感，对青霉素均耐药；白假丝酵母菌对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均敏感，博伊德假阿什利菌无药敏结果。

2.2   治疗效果   EIE患者21例中术前行IVA14例，手术行PPV+IVA+硅油填充6例、PPV+硅油填充1例，IVA1例，眼内容物剜除术13例（15眼）。术后随访3～6月，1例失访，治疗有效8眼，其中5眼视力提高（1眼由0.1恢复至0.15，1眼由FC/40 cm恢复至0.06，1眼由HM/25 cm恢复至0.02，1眼由LP/眼前提高至FC/20 cm，1眼由FC/20 cm提高至FC/50 cm），3眼视力不变（2眼维持在HM/眼前，1眼维持在FC/20 cm）；治疗无效16眼，其中1眼由FC/1米逐渐下降至无光感，15眼行眼内容物剜除术，破坏性手术率达71.43%。

3   讨      论

EIE早期临床表现往往缺乏特异性，本研究中8例（38.10%）患者首诊科室不是眼科，有报道EIE的误诊率可高达16%～50%[6]。90.9%患者具有一种或多种易感因素[7-9]，包括免疫缺陷状态（HIV、恶性肿瘤、血液病、器官移植）、慢性消耗性疾病（心脏病、肝病、肾衰竭、糖尿病）、感染性疾病（心内膜炎、脑膜炎、肝胆感染病、尿路感染）以及导管留置等，本研究患者也存在多种合并症、眼外感染等EIE危险因素，与文献报道一致。糖尿病是亚洲公认的EIE首要潜在危险因素[7]，本研究中糖尿病患者占90.48%，61.90%患者確诊存在眼外感染，其中主要为肝脓肿，其次为肺部感染，与以往研究结果一致[10-12]。肝脓肿是亚洲EIE最常见的感染源，而糖尿病与腹腔内脓肿，特别与肝脓肿有关[7]，提示要加强对糖尿病和肝胆疾病人群的健康管理和眼部监测。

EIE治疗棘手，预后较差，本研究21例中15例因感染无法控制、眼球失去功能而行眼内容物剜除术。所以一旦高度怀疑EIE，应立即进行全身及局部抗感染治疗，必要时行IVA和或PPV手术治疗，同时尽早送检玻璃体液、房水、血液、穿刺液、痰液、尿液等标本进行病原菌检测。眼内液检测病原菌阳性是诊断EIE的直接证据，其检出率与取材部位、取材的量、是否用过抗菌药物、送检时间、实验操作等因素密切相关。EIE病原菌检测最理想的取材标本为玻璃体液和房水，检出率为29%～53%[13]，本研究玻璃体液病原菌检测检出率为52.38%，结合血液、肝穿刺液和尿液培养，检出率可提高至71.43%。

EIE致病菌在亚洲以革兰阴性菌，尤其肺炎克雷伯杆菌多见，其次为铜绿假单胞菌和大肠杆菌，真菌以白色念珠菌多见[7-8，14]，本研究中病原菌分布符合上述规律。病原菌培养和药敏试验耗时较长，为了及早初步确定病原菌菌种和治疗方向，可先行革兰氏和吉姆萨染色涂片。目前高通量检测技术PCR和纳米孔测序技术（NST）[15-16]可以有效缩短时间，提高检测阳性率，为早期临床病原学诊断提供支持。

EIE初始经验性抗感染治疗为了能充分覆盖常见革兰阳性和阴性菌，IVA常推荐使用万古霉素联合头孢他啶或阿米卡星[17]。因阿米卡星、庆大霉素等氨基糖苷类抗生素有视网膜毒性、黄斑缺血和视网膜血管梗死等副作用[18-19]，目前较少使用。多年来人们发现对头孢他啶耐药的菌株越来越多，11%～63%革兰阴性菌性眼内炎对头孢他啶耐药。有多家转诊中心对感染性眼内炎的病原菌进行药敏检测，发现亚胺培南对革兰阴性菌有更好的敏感性[20-21]，且随着时间推延，亚胺培南的敏感性有增加趋势[22]。越来越多的患者使用亚胺培南球结膜下注射或IVA治疗内眼手术后多耐药性肺炎克雷伯杆菌性眼内炎以及对头孢他啶耐药的革兰阴性菌性眼内炎[23-25]。AGRAWAL等[26]通过局部频点和重复玻璃体腔注射亚胺培南，成功治愈1例罕见的白内障术后急性肠杆菌属摩根氏菌感染性眼内炎。哥伦比亚眼科转诊中心提出万古霉素、莫西沙星或亚胺培南可作为眼内炎的一线用药[27]。

亚胺培南抗菌谱广，能抑制革兰阳性和阴性菌细胞壁合成，抗菌作用强，其良好的玻璃体内渗透性优于头孢他啶和阿米卡星，引起眼内炎症也比头孢他啶少[20]。在一项白化病家兔实验中IVA泰能（Tienam，亚胺培南制剂）0.1 mg、1 mg和2 mg，未发现任何兔视网膜功能（ERG和VEP）和形态学异常，在玻璃体内未显示剂量相关毒性。2 mg泰能相当于亚胺培南0.98 mg，该浓度是抗菌有效剂量的500倍[28]。此外，亚胺培南静脉用药在玻璃体和眼后节亦有良好的穿透性[29]。亚胺培南虽然具有诸多优势，但并不是细菌性眼内炎的一线用药，这可能与头孢他啶在西方国家仍具有良好的敏感性有关。有学者在玻璃体内分别注射三种抗生素治疗眼内炎（头孢他啶和万古霉素，哌拉西林+他唑巴坦和万古霉素，亚胺培南和万古霉素），发现抗生素选择不影响玻璃体切割率和患者最终视力[30]。随着抗生素的广泛使用，耐药菌株的出现是一个全球性问题，也是革兰阴性菌性眼内炎管理中的新问题。

综上所述，EIE主要为细菌感染，糖尿病、肝病、肿瘤、肾衰竭、白血病、长期口服激素和尿路感染是EIE的好发因素，眼外感染灶多见于肝脓肿和肺部感染。肺炎克雷伯菌是导致单、双眼EIE的主要致病菌，发病快，预后差。玻璃體液仍是目前最理想的检测病原菌的标本。亚胺培南具有更广的抗菌谱，联合万古霉素可用于EIE的早期经验性治疗，是否可以替代头孢他啶作为首选药物，还需进一步研究。

[参考文献]

[1] SPELTA S，DI ZAZZO A，ANTONINI M，et al. Does endogenous endophthalmitis need a more aggressive treatment［J］？ Ocul Immunol Inflamm，2021，29（5）：937-943.

[2] AREVALOJ F，JAP A，CHEES P，et al. Endogenous endophthalmitis in the developing world［J］. Int Ophthalmol Clin，2010，50（2）：173-187.

[3] 赵辉，韩金栋. 内源性眼内炎的临床特征及玻璃体切割手术治疗分析［J］. 中华眼底病杂志，2011，27（4）：377-378.

[4] 王伟，徐格致. 内源性眼内炎的诊断和治疗［J］. 中华眼底病杂志，2003，19（5）：327-329.

[5] 李凤鸣，谢立信. 中华眼科学（中册）［M］. 3版. 北京：人民卫生出版社，2014：2066-2068.

[6] 李科，赵敏. 转移性眼内炎的诊治及研究进展［J］. 中国实用眼科杂志，2008，26（3）：193-196.

[7] XIEC A，SINGH J，TYAGI M，et al. Endogenous endophthalmitis-A major review［J］. Ocul Immunol Inflamm，2023，

31（7）：1362-1385.

[8] CUNNINGHAME T，FLYNNH W，RELHAN N，et al. Endogenous endophthalmitis［J］. Ocul Immunol Inflamm，2018，

26（4）：491-495.

[9] TABATABAEI S A，SOLEIMANI M，MIRSHAHI R，et al. Culture-proven endogenous endophthalmitis： microbiological and clinical survey［J］. Int Ophthalmol，2020，40（12）：3521-3528.

[10] CHO H，SHINY U，SIEGELN H，et al. Endogenous endophthalmitis in the American and Korean population： an 8-year retrospective study［J］. Ocul Immunol Inflamm，2018，

26（4）：496-503.

[11] JACKSONT L，PARASKEVOPOULOS T，GEORGALAS I. Systematic review of 342 cases of endogenous bacterial endophthalmitis［J］. Surv Ophthalmol，2014，59（6）：627-635.

[12] 张馨月，徐丽，陈晓隆. 内源性眼内炎23例临床分析［J］. 中国医科大学学报，2021，50（7）：667-669.

[13] 孙士营，孙晓艳，陈豪，等. 感染性眼内炎患者病原学检测结果分析［J］. 中华医学杂志，2012，92（1）：32-35.

[14] TIECCO G，LAURENDA D，MUL？魬 A，et al. Gram-negative endogenous endophthalmitis： a systematic review［J］. Microorganisms，2022，11（1）：80.

[15] 郝昕蕾，袁满，陈刘贵，等. 18例内源性眼内炎患者的临床特征和纳米孔技术测序结果［J］. 中华眼底病杂志，2022，38（5）：396-399.

[16] LIZ Y，XUK Y Z，JIN W. Nanopore techniques as a potent tool in the diagnosis and treatment of endophthalmitis： a literature review［J］. Int J Ophthalmol，2022，15（12）：2009-2016.

[17] 桑福德. 热病抗微生物治疗指南［M］. 范洪伟，主译. 48版. 北京：中国协和医科大学出版社，2019：15.

[18] JACKSONT L，WILLIAMSONT H. Amikacin retinal toxicity［J］. Br J Ophthalmol，1999，83（10）：1199-1200.

[19] KARTASASMITA A，MONA S，ISKANDAR E，et al. Macular ischemia after intravitreal amikacin on patient with intraocular foreign body［J］. GMS Ophthalmol Cases，2017，7：Doc10.

[20] DAVEV P，PATHENGAY A，NISHANT K，et al. Clinical presentations，risk factors and outcomes of ceftazidime-resistant Gram-negative endophthalmitis［J］. Clin Exp Ophthalmol，2017，45（3）：254-260.

[21] FALAVARJANIK G，ALEMZADEHS A，HABIBI A，et al. Pseudomonas aeruginosaendophthalmitis： clinical outcomes and antibiotic susceptibilities［J］. Ocul Immunol Inflamm，2017，25（3）：377-381.

[22] GENTILER C，SHUKLA S，SHAH M，et al. Microbiological spectrum and antibiotic sensitivity in endophthalmitis： a 25-year review［J］. Ophthalmology，2014，121（8）：1634-1642.

[23] 臧思雯，牛勇毅，曹丹，等. 亞胺培南治疗白内障术后耐药性肺炎克雷伯菌性眼内炎1例［J］. 中国实用眼科杂志，2018，36（3）：264-265.

[24] SANGHI S，PATHENGAY A，JINDAL A，et al. Acute-onset postoperative endophthalmitis caused by multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae［J］. Clin Ophthalmol，2014，8：1783-1785.

[25] RELHAN N，FORSTER R K，FLYNNH W. Endophthalmitis： then and now［J］. Am J Ophthalmol，2018，187：xx-xxvii.

[26] AGRAWAL K U，LIMAYE JOSHI K，GAD M. A rare case of fulminant acute postoperative Morganella morganiiendophthalmitis［J］. Ocul Immunol Inflamm，2023，31（1）：123-126.

[27] RANGEL C M，PARRA M M，CORRALES M I，et al. Endophthalmitis in ophthalmological referral centre in colombia： aetiology and microbial resistance［J］. Cesk Slov Oftalmol，2022，78（4）：160-173.

[28] LOEWENSTEIN A，ZEMEL E，LAZAR M，et al. Drug-induced retinal toxicity in albino rabbits： the effects of imipenem and aztreonam［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci，1993，34（12）：3466-3476.

[29] GRZYBOWSKI A，TURCZYNOWSKA M，SCHWARTZS G，et al. The role of systemic antimicrobials in the treatment of endophthalmitis： a review and an international perspective［J］. Ophthalmol Ther，2020，9（3）：485-498.

[30] BARI A，CHAWLA R，MISHRA D，et al. Real-life comparison of three intravitreal antibiotic drug regimens in endophthalmitis［J］. Indian J Ophthalmol，2022，70（5）：1696-1700.

[收稿日期] 2023-12-16

（本文编辑   王晓蕴）