国产两性霉素B脂质体不同加量方案在艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染患者中的安全性

陈婷婷，张华堂，林志强

(泉州市第一医院，福建 泉州 362000)

两性霉素B是多烯类抗真菌药物，体外对多种真菌具有高度抗菌活性，由于严重的不良反应，临床主要用于诊断明确的深部真菌感染，也是马尔尼菲篮状菌病诱导治疗的首选方案。抗真菌药物临床应用中存在诸多不良反应[1-2]。两性霉素B普通制剂由于明显的肾毒性，临床应用受到很大限制，国内外研发了两性霉素B脂质体，其耐受性大大提高。但进口两性霉素B脂质体价格昂贵，而国产两性霉素B脂质体相比于普通制剂安全性提高，同时价格较进口脂质体低廉，临床应用不断增多。本文针对国产两性霉素B脂质体临床应用中的加量方案、不良反应及其影响因素进行分析，为促进其临床合理应用提供数据支撑。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2017年1月—2022年12月我院收治的使用国产两性霉素B脂质体(锋克松)的艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的病例，排除两性霉素B脂质体用药＜7 d的病例。分析患者的基本资料、两性霉素B脂质体的加量方案、维持剂量、累积剂量、用药疗程及药品不良反应。

1.2 分组

每位患者初始剂量、加量剂量及频次和加量间隔不完全一致，初始剂量大部分患者为5 mg，少数患者为1 mg，加量剂量以每日5～20 mg递增，直至维持剂量。根据不同的加量方案将患者分为2组，当每日增量≥10 mg时，大部分患者能在4 d内达到维持剂量；当每日增量＜10 mg时，患者基本上需要超过4 d才能达到维持剂量。快速加量组为从试验剂量到维持剂量的增量过程≤4 d的病例，慢速加量组为增量过程＞4 d的病例。对比两种加量方案用药前、用药中(开始给予维持剂量时)及用药后(停药后)患者血常规、肝肾功能、血钾浓度的差异。

1.3 两性霉素B脂质体药品不良反应评价

根据国家药品不良反应监测中心所采用的因果关系评定标准，将判定为肯定的药品不良反应纳入本研究。

1.4 数据分析

数据采用SPSS 25.0软件进行统计分析。连续变量的比较采用t检验；分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；钾离子浓度的影响因素分析采用多重线性回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2017年1月—2022年12月我院共收治使用国产两性霉素B脂质体的艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的患者50例，47例居住地为福建泉州，1例为福建龙岩，1例为重庆，1例为四川达州。50例患者均未累及神经系统，其中播散型感染17例，局限型感染33例(25例为血流感染，8例为其他感染)。48例CD4+T淋巴细胞计数小于100 /μL，2例大于100 /μL，分别为105.14 /μL、202.94 /μL，G试验和GM试验均阳性患者18例，G试验阳性患者8例，GM试验阳性患者13例。马尔尼菲篮状菌感染类型分布如表1所示。

50例患者中，快速加量组23例，慢速加量组27例，两组在性别、年龄、身高、体重、维持剂量、治疗疗程、CD4+淋巴细胞计数、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)中的差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组在是否加用激素方面存在统计学差异(P=0.03)，50例患者中，4例患者出现输液反应，2例在快速加量组，均未加用激素，2例在慢速加量组，1例加用激素，1例未加用激素。快速加量组和慢速加量组中两性霉素B脂质体诱导治疗的疗程分别为14.35±5.73 d及14.07±3.27 d，诱导治疗后均改为口服伊曲康唑或伏立康唑进行巩固治疗，两性霉素B脂质体诱导治疗期间，大多数患者未复查血培养。两组基线数据对比见表2。

表2 不同加量法基线数据对比

2.2 两性霉素B脂质体与安全性

50例患者中，41例(82.0%)出现两性霉素B脂质体药物不良反应，其中低钾血症38例(76.0%)、输液反应4例(8.0%，3例同时合并低钾血症)、骨髓抑制6例(12.0%，5例同时合并低钾血症)及皮疹1例(2.0%，同时合并低钾血症)、口炎1例(2.0%)。快速加量组与慢速加量组不良反应发生率分别为73.9%和88.9%，两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。

两性霉素B脂质体不同加量法的两组患者血常规、肝肾功能及钾离子浓度在用药前均差异无统计学意义(P＞0.05)；用药时及用药后也均差异无统计学意义(P＞0.05)，具体数据见表3和表4。

表3 不同加量法对血常规的影响

表4 不同加量法对肝肾功能及钾离子浓度的影响

2.3 两性霉素B脂质体用药后钾离子浓度影响因素分析

低钾血症为国产两性霉素B脂质体临床应用中最常见的不良反应，为了研究两性霉素B脂质体用药后钾离子浓度与性别、年龄、体重、加量方法、维持剂量、累计剂量、治疗疗程、用药前钾离子浓度、是否加用激素、肾功能和肝功能的关系，采用逐步回归法进行多重线性回归分析，结果提示用药前钾离子浓度(P=0.008)对两性霉素B脂质体用药后钾离子浓度影响最大，最终模型的主要结果见表5。

表5 回归模型的参数估计结果

回归模型中，用药后患者的最低钾离子浓度作为因变量，其他影响因素作为自变量（包括用药前的钾离子浓度）。结果提示用药前钾离子浓度作为自变量是一个重要变量，即用药前钾离子浓度越低，则用药后钾离子的浓度也越低。

3 讨论

马尔尼菲篮状菌是地方性条件致病菌，主要流行于东南亚国家和我国南方地区[3-6]，好发于免疫功能严重低下的晚期艾滋病患者，两性霉素B或两性霉素B脂质体是马尔尼菲篮状菌病诱导治疗的首选方案[7-8]，指南对两性霉素B或两性霉素B脂质体的剂量进行了推荐，而国产两性霉素B脂质体(锋克松)经结构及质量分析，其形态偏似胶束，没有形成双分子层状的脂质体[9]，且处方中使用大量的表面活性剂去氧胆酸钠，其用法用量尚不能参考进口两性霉素B脂质体的推荐。目前国产两性霉素B脂质体的使用方法尚缺乏统一标准，临床应用中，其使用剂量及加量方法各不统一[10-11]。本研究选取艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的病例，探讨国产两性霉素B脂质体的临床合理应用。

两性霉素B增量的过程比较繁琐，增量过程中容易耽误治疗，近年来有一些针对两性霉素B快速加量疗法的研究[12-13]，为两性霉素B的优化使用提供了新思路。进口两性霉素B脂质体由于较好的耐受性不需要增量过程，而国产两性霉素B脂质体的增量方法各不统一，目前尚未见不同增量方案的对比研究，本文比较了快速加量疗法与慢速加量疗法用药时及用药后血常规、肝肾功能及钾离子浓度的差异，结果显示两者的差异无统计学意义(P＞0.05)。因此，研究提示国产两性霉素B脂质体可采用快速加量疗法，缩短增量过程，快速达到治疗剂量。

两性霉素B常见不良反应为低钾血症、肝肾功能损害、血液系统不良反应及静脉输液反应。与普通制剂相比，两性霉素B脂质体对肾功能的损害大大减少，而低钾血症成为其临床应用中最常见的不良反应[14-15]，本研究中50例患者，48例用药前血钾正常，仅2例低血钾，用药后患者大部分出现低钾血症，低钾血症发生率为76.0%，通过多重线性回归分析法对用药后的钾离子浓度水平影响因素进行分析，结果显示，与用药前的钾离子浓度水平有关。因此两性霉素B用药前患者的钾离子浓度水平是影响用药后钾离子浓度的重要因素。

综上所述，国产两性霉素B脂质体可安全使用快速加量疗法以尽快达到治疗剂量，其临床应用中最常见的不良反应为低钾血症，而用药前钾离子浓度水平是用药后钾离子浓度的重要影响因素，用药后最低血钾浓度的水平受患者用药前血钾浓度水平的影响。然而由于纳入的病例数较少，研究结果存在一定局限性，未来需要扩大样本进一步分析。