意义未明的单克隆丙种球蛋白血症合并POEMS综合征一例

王晓月 王椋 鲁慧 梁智皓 丁慧芳

患者,男,44岁,因“右下肢无力伴行走不稳定2个月”于2020年1月至胜利油田中心医院神经内科就诊。患者5个月前因左下肢及左脚麻木无力于当地医院就诊,应用甲钴胺等治疗后未见好转。2个月前患者出现右下肢无力,足底感觉障碍,行走不稳定,不能自行站立。既往史无特殊。体格检查:皮肤黏膜无明显异常,浅表淋巴结未触及肿大,心肺检查无明显异常,腹部柔软,无压痛及反跳痛,肝脾肾未触及肿大,双下肢无明显水肿;专科检查:双侧上肢肌力4级,双侧下肢肌力2级,呈跨阈步态,肌张力正常,双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射对称(-),双侧膝反射、跟腱反射对称(-)。实验室检查结果:血常规:WBC计数正常,Hb 160 g/L,PLT计数 504×109/L。生化检查:ALT 66 U/L,AST 正常,葡萄糖(GLU)6.62 mmol/L,白蛋白(Alb) 36.9 g/L,γ-谷氨酰转移酶(GGT) 160 U/L,甘油三酯(TG) 2.25 mmol/L,Ca+、K+、Na+均正常。IgG、IgM及IgA均正常。24 h尿蛋白定量:阴性。自身免疫性周围神经病抗体:Sulfatide抗体IgG(+),自身免疫性脑炎、中枢神经系统脱髓鞘系列抗体谱均为阴性。胸椎MRI检查结果:T1WI上胸椎信号普遍性信号略降低;胸骨骨质异常信号。胸部CT检查结果:胸骨柄骨质破坏。PET-CT检查结果:胸骨、左锁骨胸骨端、右第7后肋、左第8肋骨及胸第8右侧横突骨质破坏伴糖代谢增高,局部蜂窝状改变,较大者约29.5 mm×25.5 mm×20.2 mm,位于胸骨柄,最大SUV值6.3。肌电图检查结果:多发周围神经损伤(感觉、运动纤维均受累,轴索损伤与髓鞘并存,远、近端均受累)。腰椎穿刺结果:脑脊液压力正常,脑脊液潘氏试验弱阳性。入院诊断:多发单神经病,颈、腰椎间盘突出症。予甲强龙每日1次、每次1 000 mg、连续5日和免疫球蛋白每日1次、每次35 g、连续5日静脉滴注治疗,症状缓解后出院。院外患者长期口服甲泼尼龙(每日20 mg)治疗。2020年4月患者因“双上肢无力”再次入住胜利油田中心医院神经内科,以双上肢近端无力为著,其余症状较前相仿。进一步完善相关检查,血清蛋白电泳:M蛋白0.945 g/L。血清游离轻链:κ轻链正常,λ轻链232.50 mg/L(5.71～29.30 mg/L,括号内为正常参考值范围,以下相同),κ/λ0.05(0.26～1.65)。血清免疫固定电泳:单克隆免疫球蛋白类型IgG-λ型。尿游离轻链:κ轻链22.00 mg/L(3.30～19.40 mg/L),λ轻链正常,κ/λ 2.07。泌乳素:14.09 ng/ml(2.64～13.13 ng/ml)。心脏超声检查未示异常。胸骨骨髓形态学分析结果未见明显异常。骨髓流式细胞术未检查到明显的浆细胞。骨髓活检:骨髓增生大致正常,粒、红、巨三系细胞增生,少量浆细胞散在成簇分布。骨髓病理结果:骨髓细胞蜡块及涂片中可见大量红细胞及少量中性粒细胞、淋巴细胞,未见肿瘤细胞。左侧腓肠肌穿刺活检:送检穿刺活检标本中未见淀粉样变性,刚果红染色(罗氏机染)(-)。患者拒绝行胸骨柄活检,要求出院。2020年8月14日患者至上级医院就诊,脑脊液免疫指数和寡克隆分析结果:单克隆免疫球蛋白IgG-λ阳性。骨髓流式细胞学检查无明显异常。肌电图检查结果:多发性周围神经损害,运动和感觉神经轴索伴髓鞘损害,下肢为重。血管内皮细胞因子(VEGF)1 300.25 pg/ml(<160.00 pg/ml)。胸骨柄骨活检组织病理结果提示浆细胞瘤。最终诊断:意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS),POEMS综合征。分别于2020年9月7日、10月10日、11月12日、12月12日给予“ICD方案(伊沙佐米4 mg d1、8、15,环磷酰胺0.8 g d1,地塞米松30 mg d1～2、20 mg d8～9、15～16、22～23)”化疗4个疗程。于第3疗程化疗结束后,复查免疫球蛋白:IgM及IgG均 正常,IgA 0.69 g/L(0.71～3.35 g/L)。血清游离轻链:κ 1.65 g/L,λ 1.42 g/L,κ/λ 正常。免疫固定电泳:阳性。血清蛋白电泳:M蛋白1.68 g。VEGF 正常。患者临床症状较前减轻,但仍不能独立行走。于2021年3月25日予外周血自体造血干细胞移植(ASCT)治疗,移植前予大剂量美法仑(200 mg d3,200 mg d2)预处理。5月17日复查血常规、生化功能均无明显异常;免疫固定电泳:阴性;免疫球蛋白及血清游离轻链均恢复正常,疗效评价为完全缓解(CR),且患者四肢无力缓解,能独立行走。随访至2021年12月29日患者病情仍为CR状态。

讨 论

POEMS综合征是一种罕见的单克隆浆细胞增殖障碍性疾病,临床特征为多神经病变、器官肿大、内分泌失调、M蛋白血症、皮肤病变等[1]。目前具体的病因尚不清楚,促炎因子和VEGF的过度生成会导致微血管病、血管通透性增加、新生血管形成、多发性神经病和血小板增多等[2]。研究显示,PLT和浆细胞是VEGF的主要来源[3],且血浆VEGF水平与疾病活动明显相关。

POEMS综合征为慢性进展性病程,患者首发表现最常见为多发神经病变[4]。由于其罕见性及临床表现的复杂性,易出现误诊及漏诊。本例患者最初表现为典型的周围神经损害症状,病情进行性加重,由双足开始向上发展,具有对称性、由肢体远端向近端进展的特点,并伴有脱髓鞘病变。实验室检查结果提示M蛋白阳性、VEGF水平升高、PLT计数增多、血脂异常及泌乳素升高,PET-CT发现多部位骨质破坏,符合POEMS综合征的诊断标准。POEMS综合征骨质破坏的特点为硬化性或硬化性与溶骨性并存的骨损害,仅表现为溶骨性骨损害的非常少见[5]。本例患者M蛋白<30 g/L,胸骨活检提示浆细胞瘤,临床上无高钙血症、肾功能损伤、贫血表现,受累与非受累血清游离轻链比值为18.6,MRI检查未见明显骨质破坏,PET-CT提示胸骨骨质破坏范围较大伴有代谢增高,但是胸骨骨髓形态细胞学、流式细胞学及活检均未检测到明显单克隆浆细胞,故不考虑多发性骨髓瘤的诊断,最终诊断为意义未明的MGUS合并POEMS综合征。

目前尚无针对POEMS综合征的标准疗法,主要的治疗方案包括蒽环类药物、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和ASCT。由于疾病的罕见性,缺乏大型临床试验,目前发表的研究主要集中在病例报告及临床回顾性研究等方面。具体哪一种方案为POEMS综合征患者的最佳一线治疗尚不清楚。

来那度胺具有显著的抗VEGF和抗浆细胞作用,能迅速降低患者血液学和神经学指标、减轻其临床症状;在治疗POEMS综合征方面,其安全性及有效性已得到证实[6]。一项临床回顾性研究显示,12例患者接受低剂量来那度胺治疗后,血液学总体缓解率为77%,VEGF反应率为91%[7]。Royer等[8]报道了接受来那度胺治疗的20例POEMS综合征患者,其中13例患者获得CR,5例患者获得部分缓解(PR),血清VEGF水平明显降低。此外,在接受ASCT治疗前,应用来那度胺治疗可预防植入综合征[9]。

近年来,硼替佐米也被尝试用于POEMS综合征的治疗,且取得较好的疗效[10]。He等[11]报告了20例接受硼替佐米治疗方案的患者,血液学缓解率为76.5%,VEGF缓解率为88.2%。但硼替佐米仍有加重患者神经损害可能性。伊沙佐米目前主要应用于多发性骨髓瘤的治疗,与硼替佐米相比,伊沙佐米具有更好的组织渗透性。我国的一项临床对照研究表明,伊沙佐米对患者的无病生存期是有益的,且附加毒性更小[12]。目前尚无关于伊沙佐米治疗POEMS综合征相关的报道。由于伊沙佐米给药方便,神经毒性较小,我们选择了伊沙佐米联合化疗后进行ASCT治疗,本例患者疗效评价达到CR,这为伊沙佐米治疗POEMS综合征提供了积极的临床证据。

ASCT是目前公认的治疗POEMS综合征的有效手段。Yu等[13]最新研究结果显示,在接受ASCT治疗的患者中,2010年、2010～2014年和2015～2019年3个时间段的5年总生存(OS)率分别为70.0%、85.4%和92.2%。目前,尚无关于POEMS综合征患者接受硼替佐米治疗后OS和PFS的报道。伊沙佐米联合ASCT治疗可能是治疗POEMS综合征一种安全有效的方法,目前尚需要更多的临床研究数据来证实。