从湿热论治IgA肾病

艾山江·艾合买提,田 耘

(1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046;2.陕西省中医医院,陕西 西安 710003)

IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎,30%～40%的患者在诊断后20～30年内导致终末期肾脏病(End stage renal disease,ESRD)[1]。IgA肾病的发病率在不同种族及区域有显著差异性,其中亚洲国家发病率最高,高达40%～50%[2]。IgA肾病的准确诊断依靠肾活检和免疫荧光组织学检查,其特征性病理改变是IgA1免疫复合物(偶有IgG、IgM)在肾小球系膜中沉积[1]。其发病机制认为是异常半乳糖化IgA1(Galactose-deficient IgA1,Gd-IgA1)合成增加并被IgG和IgA抗体识别形成IgA1免疫复合物在肾小球系膜区沉积[3]。伴有肉眼血尿或无症状镜下血尿为特征性的临床表现,可伴或不伴蛋白尿,一些患者可能会出现肾功能不全和严重高血压[4]。

湿热证是IgA肾病最常见的证候之一。陈香美等[5]收集1016例IgA肾病患者的临床资料,对IgA肾病中医证候分布规律进行研究,发现标实证候中以湿热证最为多见,占31.6%。近年来,中医对IgA肾病的研究逐渐深入,对湿热证在IgA肾病形成的病因、病机、客观化研究及治疗上取得显著进展。

1 对IgA肾病湿热形成病因病机的认识

1.1 脾肾亏虚为本 《素问·评热病论》曰:“邪之所凑,其气必虚。”机体正气的充足与疾病的发生密切相关。肾为先天之本,脏腑气血阴阳之根。脾为后天之本,气血生化之源。《景岳全书·论脾胃》中曰:“是以水谷之海,本赖先天为之主,而精血之海又必赖后天为之资。” 提示脾肾共同维持着防御和推动作用,尤其与免疫功能障碍性疾病密切相关。机体禀赋不足,素体肺脾肾亏虚复感邪气或劳倦过度可诱导疾病发生。脾失健运,生化乏源,先天肾元失于气、血、津液充养,五脏失于温煦滋养,五脏愈加虚损。肾元亏虚,元气不能充,卫气化生乏源,肺气亏虚腠理失于固护,易感外邪。脾肾亏虚,水液生成、输布和排泄异常,酿生湿浊泛溢肌肤发为水肿。因脾肾亏虚引起肺卫不足外感邪气,肺失宣肃,通调水道失常,进一步加重水液的停聚。如《景岳全书·肿胀》曰:“今肺虚则气不化精而为水,脾虚则土不制水而反克,肾虚则水无所主而妄行。”金代刘元素提出“积湿成热”理论,水湿停聚,郁久化热,而为湿热之证。湿热之邪,下注于肾,扰及肾关,精微物质下泄,出现蛋白尿;湿热之邪伤及血络,血不循经,溢出脉外随尿液排出,出现肉眼或镜下血尿。血细胞、蛋白质等精微物质的持续丢失进一步导致脾肾亏损。

1.2 外感邪淫 《诸病源候论》提出:“风邪入于少阴则尿血。”《景岳全书·肿胀》曰:“凡外感毒风,邪留肌肤,则亦能忽然浮肿。”本病反复发作,病程缠绵,与此同时平素饮食及生活调摄不慎,久而伤及脾肾,伤及正气;肺气亏虚,卫表不固,邪气从皮毛或口鼻内归于肺,或可经肌肉或口内伤于脾,或外邪上犯直窜侵及肾与膀胱,说明在肺脾肾亏虚的基础上外感邪气是疾病发生的重要诱导因素。《灵枢·经脉》曰:“肾,足少阴之脉……其直者,从肾上贯膈,入肺中,循喉咙,挟舌本。”故本病发病前多有咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染,部分患者常在消化道感染或泌尿系感染后引起本病的发生或加重。薛生白曰:“太阴内伤,湿饮停聚,客邪再至,内外相引,故病湿热,此皆先有内伤,再感客邪。”因饮食不节,如暴饮暴食或嗜食肥甘厚腻损伤脾胃之气,复因食入不洁之物,甚或湿热秽浊之邪侵犯胃肠,脾胃失运,升降失和,津液转输异常,水湿停聚化为湿热。泌尿系感染属于中医“淋病”范畴,病机主要为肾虚膀胱湿热。IgA肾病急性发作期究其湿热成因,多来自于外,因下阴不洁,秽浊之邪上犯膀胱,膀胱气化失司,水道不利与热互结而酿为湿热。

1.3 长期口服糖皮质激素 谢院生等[6]从临床角度阐述了国内外对IgA肾病患者应用糖皮质激素治疗的有效性和安全性,证实其对肾脏有保护效应,并具有降低蛋白尿的良性作用,且也明显增加了患者不良反应的发生。张金良等[7]从中医“少火”“壮火”理论理解糖皮质激素不同剂量在人体发挥的作用,认为糖皮质激素在内源性生理剂量时表现出“少火生气”作用,而在长期外源性摄入超生理剂量时表现出“壮火食气”的作用。罗月中等[8]观察分析了220例肾病综合征患者大、小剂量激素治疗期间标证的变化发现,湿热证在使用激素后显著增加,由使用前的15%、13%分别增至49%、45%。糖皮质激素的不良反应与服用剂量、时间有关,常规治疗剂量在中医学中相当于“少火”。在激素治疗早期,激素发挥了其“少火生气”的作用,温煦五脏六腑,激发正气抵御病邪,在治疗中后期,因维持治疗,长时间服用或病情急性发作而加大剂量,引起激素在体内大量蓄积,产生病理性阳气亢盛,“壮火”形成,此时激素发挥了“壮火食气”的作用,耗伤肾阴,阴虚火旺,火热之邪与体内水湿互结形成湿热之证。

2 肾病湿热证的现代研究

2.1 肾病湿热证与生化指标之间的相关性 现代湿热证微观量化研究发现,肾病湿热证不仅具有临床证候的特异性,还与诸多实验室检查指标有一定相关性。张福生等[9]通过临床观察慢性肾炎湿热证的多项实验指标发现,湿热证组患者血尿β2微球蛋白、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-glucosaminidase,NAG)、24 h尿蛋白定量、血过氧化脂质(Lipid peroxidation,LPO)明显高于非湿热证组,红细胞超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)显著减少,指出这些异常客观指标与湿热严重程度有关。余江毅等[10]指出尿唾液酸(Salivary acid,SA)、尿NAG的升高程度可反映湿热病理的严重性,可作为肾炎湿热证的客观辨证指标。熊国良等[11]研究发现在尿检异常的IgA肾病患者中,湿热证组尿NAG、24 h尿蛋白定量、血甘油三酯(Triacylglycerol,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)明显高于非湿热组,在生化指标方面可以将尿NAG、血TG、LDL-C、24 h尿蛋白定量作为无症状性尿检异常IgA肾病湿热证的微观参考指标。这些客观指标的异常与湿热之邪致病特点吻合,湿热之邪重浊,阻遏气机的同时伤及津液而成瘀血,导致凝血机制及血流动力学的异常改变;湿热蕴结于肾,肾失开阖,精微下泄而出现蛋白尿。

2.2 湿热证与肾脏病理的相关性 研究表明湿热证与部分病理特征具有一定相关性。IgA肾病患者肾活检光镜下的病变类型多种多样,可涉及增生性肾小球肾炎的所有类型,以系膜细胞及其基质增生为基本病理类型,免疫荧光检查特征性表现为颗粒状或团块状IgA为主的免疫球蛋白在系膜区沉积。盛梅笑等[12]对126例原发性系膜增生性肾小球肾炎患者病理与证型相关性研究发现,标证中以湿热证最为多见,占76.2%;湿热证组患者的系膜细胞增殖、间质炎症细胞浸润、肾小管上皮细胞变性积分均高于非湿热证组。王新荣等[13]测定354例IgA肾病患者肾小球内IgA免疫荧光强度发现,湿热证组IgA占比明显高于非湿热组,说明IgA肾病中湿热证IgA沉积密度更大,这种沉积也符合中医学湿热之邪重浊黏滞的病邪特性。阮诗玮等[14]对80例IgA肾病全程湿热积分和肾穿刺活检病变程度的相关性研究发现,全病程湿热总分与肾小球病变度、小管间质病变、系膜增生度、免疫沉积度均呈明显等级相关,表明湿热会明显加重肾小球、肾小管、肾间质、肾内动脉的病理损害,影响IgA肾病的病理过程、转归及预后。

2.3 湿热证与感染的相关性 黏膜感染是IgA肾病进展和复发的主要病因之一。IgA是黏膜相关淋巴组织(Mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)的典型产物之一,MALT主要起防御微生物和诱导免疫耐受的功能。MALT中肠相关淋巴组织(Gut-associated lymphoid tissue,GALT)和鼻咽相关淋巴组织(Nasal associated lymphoid tissue,NALT)被认为与IgA肾病的发病和进展密切相关[15]。扁桃体,小肠派氏结(Peyer’spatches,PPs)是常见的诱导位点,黏膜来源抗原通过T细胞依赖性和T细胞非依赖性途径引起B细胞的活化与增殖,诱导从IgG/IgM到IgA的同型转化[16]。研究发现,toll样受体家族(Toll-like receptors,TLRs)与NALT、GALT的激活密切相关。近期研究表明,增殖诱导配体(A proliferation inducing ligand,APRIL)和白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)可协同或独立介导TLR9诱导的Gd-IgA1过量产生[17]。姜健等[18]对121例IgA肾病患者黏膜免疫系统受累情况调查发现,有91.8%的患者存在黏膜感染,其中慢性咽炎62.3%、慢性肠炎35.2%、慢性扁桃体炎32.8%。与此同时,由于糖皮质激素及细胞毒类药物的应用,进一步增加了感染风险。

临床上,慢性肾小球肾炎患者炎症反应的加重多表现为湿热证。研究发现,IgA肾病湿热证患者血C反应蛋白(C reactive protein,CRP)较非湿热证患者高,其感染诱因较非湿热证者多[19]。王峥等[20]研究发现,IL-4、IL-10、IL-13、IL-13 mRNA等抗炎因子在肾病综合征湿热证患者中较非湿热证组表达更显著,经过清热利湿药物治疗后抗炎因子水平下调,说明湿热证与抗炎因子有一定相关性。盛梅笑等[21]研究细胞间黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在湿热证的表达规律发现,在慢性肾小球肾炎湿热证中可溶性ICAM-1(sICAM-1)升高幅度较非湿热证组更明显,sICAM-1过度表达对免疫炎症的扩大与中医湿热病理相似,表明sICAM-1可能作为肾炎湿热证的客观指标之一。可见,湿热、感染在中医与现代医学理论中有重要的关联性。

3 从湿热论治IgA肾病

朱丹溪在《格致余论·生气通天论病因章句辩》云:“六气之中,湿热为病,十居八九。”由于湿性散漫,具有蒙上流下的特性,尤其是湿热相结,热蒸湿动,极易弥漫全身,伤及肺、脾、肾三脏,波及三焦。“内外合邪”是湿热病症最重要的发病特点,疾病反复发作,肺、脾、肾三脏虚损,邪气趁机由表入里,肺、脾、肾三脏功能失调,水湿内蕴,久郁化热而成湿热。《景岳全书·肿胀》:“凡水肿证,乃肺、脾、肾三脏相干之病,盖水为至阴,故其本在肾;水化于气,故其标在肺;水唯畏土,故其制在脾。”因此,清除体内湿热之邪应兼顾固本与祛邪,应审查病位从肺、脾、肾三脏治疗。

3.1 从肺论治 《身经通考》有云:“肾病必先求之于肺。” IgA肾病诱发尤以风热、热毒为多见,风热毒邪袭肺,循经传入足少阴之脉与水郁互结,化为湿热。刘玉宁教授提出肾病早期上焦论治,应顺应肺的宣降特性,应用连翘、杏仁、射干等辛凉透散之品开肺气、复宣降,防止其向中下焦传变而阻止疾病进展[22]。现代研究发现,银翘散通过增加呼吸道分泌型IgA(sIgA)的分泌调节体液免疫,增强呼吸道黏膜免疫功能[23]。王悦芬教授认为,银翘散通过提高或调节体液免疫抑制Gd-IgA1分泌,减少免疫复合物在肾脏的沉积而延缓IgA肾病进展[24]。占永立等[25]治疗IgA肾病兼顾标本,在清热解毒利咽的同时益肺固本,方用益气清解方,该方以玉屏风散为主方,配伍金银花、连翘、白花蛇舌草、蛇莓等药清热解毒,在气虚外感风热型IgA肾病的治疗中取得较好疗效。正如石芾南在《医原》指出:“治法总以轻开肺气为主,肺主气,气化则湿自化,即有兼邪,亦与之俱化……湿热治肺,千古定论也。”说明无论在外感风热邪毒早期,或疾病进展中,外感久滞化为湿热,治以益肺祛邪为主,而宣畅上焦肺气在治疗湿热证中具有重要意义。

3.2 从脾论治 薛生白曰:“湿热病属阳明太阴经者居多。”章虚谷注:“胃为戊土属阳,脾为己土属阴,湿土之气,同类相招,故湿热之邪,始虽外受,终归脾胃也。”肾病日久,肺卫反复受邪向中焦脾胃传变,水液转输失职,湿邪久滞化热,湿热毒邪瘀阻形成。张大宁教授认为,脾肾亏虚是IgA肾病患者反复风热、湿热邪气侵犯的病理基础,治疗上祛邪的同时注重固本,擅用黄芪、白术、芍药、茯苓、山茱萸等补益脾肾[26]。郭登洲教授认为,IgA肾病湿热证患者脾肾虚损,应在清热祛湿化瘀的同时改善脾肾功能,应用薏苡仁、茯苓健脾,清利中焦湿邪,白术、陈皮、砂仁健脾燥湿[27]。张胜容教授认为,急性胃肠道感染引起的IgA肾病复发或加重可应用葛根芩连汤、白头翁汤、藿香正气散加减,清热解毒利湿,湿热明显者可加炒栀子、茵陈、半枝莲、马齿苋等[28]。吴鞠通说:“中焦病重,故以升降中焦为主。”湿为重浊之邪,易阻碍脾胃而致升降逆乱,气机壅塞。因此,治中焦湿热尤应在调其升降上下功夫。刘宝厚教授认为,从中焦脾胃论治肾病湿热证以开湿郁、畅中焦为主,气机调则湿有去处,湿去而热清,方用藿朴夏苓汤加减,药用半夏、厚朴、杏仁、白蔻仁、藿香、生苡仁、淡豆豉等以宣通气机,燥湿利水[29]。聂莉芳教授认为,应用辛开苦降、寒热并用之法调理脾胃在肾病湿热证中奏效显著,方用黄连温胆汤、半夏泻心汤等方,大便干结者可应用大黄通腑泄浊以助胃气通降[30]。由此可见,补益脾胃,养护正气以固本,宣畅中焦升降、清热化湿降浊以祛邪,从而有效防治IgA肾病。

3.3 从肾与膀胱论治 《仁斋直指方论》曰:“治湿之法,通利小便为上,益脾顺气次之。”叶天士提出:“通阳不在温,而在利小便。”孙国强[31]将86例中医辨证为下焦湿热证的IgA肾病患者分为对照组、观察组,观察组在对照组常规西医治疗基础上给予八正散加减,治疗后观察组24 h尿蛋白定量、尿红细胞数、血肌酐下降水平较对照组更为显著。黄春林教授提出,泌尿系感染引起的IgA肾病复发或加重在应用车前子、金钱草、猪苓、泽泻、大蓟、小蓟、萹蓄等利尿通淋药物的同时,可配伍针对大肠杆菌的抗菌药物,如黄柏、白花蛇舌草、秦皮等[32]。湿热久蕴下焦,可煎灼肾阴出现虚热证,而虚热又进一步加重湿热产生,故在清热解毒利尿以祛邪实的基础上调补肾阴。叶传蕙教授认为对于阴虚兼挟湿热的证候应辨清湿热与阴虚之偏胜,合用清热利湿与滋肾养阴,补泻兼顾,常用知柏地黄丸加减,配伍白茅根、茜草、仙鹤草、瞿麦等,保证湿热除而阴不伤,真阴复而湿不增[33]。杜雨茂教授提出,治疗肾病阴虚水热互结证需仔细探究阴虚、水停、内热三者之主次、轻重、缓急,灵活应用育阴、利水、清热之法,常用仲景猪苓汤化裁,去阿胶易生地以防滋腻过甚而助湿。《金匮要略·水气病脉证并治》所谓“血不利则为水”。瘀血会加重水湿停滞而久蕴化为湿热,故活血化瘀是治疗湿热的重要途径之一。张琪教授认为,湿热是肾性血尿出现的首要原因,湿热邪气阻滞进一步导致瘀血形成,瘀血又可阻碍湿热邪气排解,湿热与瘀血杂糅难祛,则易化毒,应兼顾清热利湿、解毒、凉血活血之法,常用茯苓、泽泻、荠菜、车前子、萹蓄清下焦湿热,金银花、连翘以疏散排毒,丹参、赤芍、牡丹皮等药以清热、活血、散结。以清利肾与膀胱湿热为主,兼顾以湿热所致肾阴亏虚及活血化瘀的治疗原则在治疗IgA肾病中具有重要意义。

4 小 结

综上所述,IgA肾病湿热证从中医辨证角度来看,是以肺、脾、肾亏虚为本,外感邪实为标,内外合邪致肺、脾、肾三脏功能失调,水液代谢失常,郁久化热而成,或复因治疗上应用糖皮质激素等“药毒”助热进一步加重湿热形成。现代医学对湿热证的客观化研究发现,湿热证与肾脏疾病生化、病理组织学、感染与免疫等方面有一定相关性,为肾脏疾病湿热证的微观辨证提供思路。中医治疗IgA肾病湿热证从肺、脾、肾三脏论治,虚则固本培元,畅肺、脾、肾气机,助水湿运化;实则清热解毒利湿,共奏延缓肾功能减退之功。但目前仍有许多问题需要进一步研究。在IgA肾病湿热证形成机制方面,缺乏大规模涵盖病证结合病理、免疫、生化、细胞学等方面的综合性研究,病证规范化、客观化研究未能进一步深入。在治疗方面,各医家遣方用药有一定差异性,且中药有效成分的复杂性,其作用机制、疗效并不十分明确等均待进一步完善。