从“肝脾肾”论治类风湿关节炎研究进展

黄春霞,袁雪梅,罗 丰,熊 鸿,彭记棚,宋云云,李 丹,姚血明

(1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002;2.贵州中医药大学第二附属医院,贵州 贵阳 550001)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种伴随长期慢性炎症及进行性关节破坏为特征的系统性自身免疫性疾病,影响关节,出现关节外表现,其临床症状主要包括晨僵、疲劳、关节疼痛、压痛、肿胀及对称性关节损伤、关节畸形、活动受限、功能丧失甚至残疾[1]。自1990年至2017年,RA患病率增加了7.4%,发病率增加了8.2%[2]。RA管理的最终目标是获得临床完全缓解或至少显著改善症状和体征。然而,随着时间的推移,某些患者对药物的反应会减弱,甚至许多患者对目前药物仍没有反应,新化合物的功效和安全性还有待研究,因此我们需要更加注重个性化用药。中医从“肝脾肾”出发,针对不同患者证型,辨证论治,更加强调个性化原则,且中药不良反应小。中医学上与其对应的疾病范畴是“顽痹”“尪痹”,顽痹是本虚标实之证,本虚是指肝脾肾三脏的气血阴阳亏虚,标实是指风寒湿热等邪气以及痰瘀等病理产物[3]。临床以补肾祛寒为主,祛风除湿、养肝荣筋、化瘀通络为辅,同时注重顾护脾胃,以固后天之本[4]。现基于中医“脏腑辨证”理论从肝脾肾三脏出发,探讨其相关的基础理论、治法治则、临床研究、基础研究等。

1 从肝论治

1.1 理论基础 《素问·调经论》:“肝藏血。”指出肝脏具有贮藏血液,调节血量的机能[5]。《素问·经脉别论》:“食气入胃,散精于肝,淫气于筋”[6]。食物入胃后,经脾胃消化、将其中的精微物质输送到肝,再通过肝的疏泄到各脏腑组织器官。《素问·五藏生成篇》:“肝受血而能视,足受血而能步,掌受血而能握,指受血而能摄。”说明血是构成人体和维持人体生活的基本物质之一,对全身各脏腑组织器官起着濡养和滋润作用[7]。越来越多的临床研究证实,肝血不足是RA发病的基础,临床研究表明RA患者最常见的血液学异常是贫血[8]。《临证指南医案·调经》:“女子以肝为先天[9]。”流行病学研究发现,女性RA的患病率是男性的3～5倍[10]。《内经》:“三七,肾气平均,故真牙生而长极……故形坏而无子也”[11]。女子在经历育孕胎产后,肝血不足、营血亏虚、冲任督带失调,脏腑功能失调,不容不通,易患此疾病。“肝主疏泄”,指出肝气具有疏通、畅达全身气机,使脏腑经络之气运行通畅无阻。《辨证录·痹证门》提出:“人有肝气常逆……人以为此肝痹之症也……然亦气血之不足而成之”[12]。RA患者,因疾病日久,肝失疏泄,气血津液运行失司,气滞津聚成痰,血凝成瘀。肝气的疏泄作用,促进津液输布代谢,避免聚湿成水、生痰、化饮之患。《普济本事方》:“悲哀烦恼伤肝气……四肢不能举”[13]。情志不畅又能成为痹证的诱因。肝失条达则气机不畅,情志不舒,易伴发郁证,从肝论治有助于调畅气机,使人情志舒畅,提高患者生活质量。研究发现,我国RA患者出现抑郁症状的概率高达44.7%[14]。《内经》:“病久而不去者,内舍于其合也,故骨痹不已,复于感邪,内舍于肾,筋痹不已,复感于邪,内舍于肝”[15]。肝在体合筋,其华在爪,RA的特点是疾病伴随炎症活动,处于高活动度,关节肿痛,运动障碍,而滑膜属筋,肝血不足,经脉失于濡养,出现关节不利的症状,因此只有肝血充足才能筋力强健,运动灵活。

1.2 临床研究 目前,从肝论治RA主要以肝藏血、肝主疏泄、肝主情志、肝在体合筋四个方面进行论治。张媛等[16]从整体观出发,以“肝生筋”为理论依据,以补肝血贯穿治疗全过程,进而调理脏腑气血,使肝气调达,肝血充足,筋脉得养,从而缓解关节疼痛,减轻肿胀程度,缩短晨僵时间,取得延缓或阻止关节变形的临床疗效。樊赟等[17]从肝主疏泄,体阴而用阳出发,提出以养肝清肝为主,辅以祛邪通络的治疗方法,选取逍遥散、芍药甘草汤为主要方剂,随症加减,取得良好疗效。邝浩丹等[18]认为RA患者从治病之始,就要注重调畅情志、养护正气,提出在RA活动期要化湿除痹、止痛疏郁,迁延期要注重调肝养血、通络解郁,缓解期要重视肝脾同调、扶助正气。尹龙等[19]认为,RA的早期滑膜表现与“肝主筋”关系密切,利用中医药从肝论治,能取得良好疗效,且不良反应小。宋竖旗等[20]提出痹证“治肝八法”,运用疏肝理气法治疗肝气郁结证患者,临床常选用柴胡疏肝散、四逆汤联合治疗,取得良好疗效。气行则血行,气滞则血瘀,肝主疏泄,调畅气机,理气则疏肝行气,采用疏肝化瘀法治疗气滞血瘀证患者,选用身痛逐瘀汤配伍,疏肝行气化瘀取得良好疗效。

1.3 基础研究 “肝主疏泄”影响骨骼肌的含量和运动,骨骼肌包含筋膜、滑膜、腱鞘等,而在RA中,活动关节的滑膜衬里层是炎症的起始部位,RA最主要的病理特征也是滑膜炎。“肝主疏泄”的现代生物学本质目前大多认为是下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic pituitary adrenal,HPA)轴,以神经-内分泌-免疫网络为表达途径,肌肉及筋膜发挥效应的结果[21-22]。HPA是神经-内分泌-免疫网络调控应激反应的重要一环,炎症因子刺激大脑下丘脑分泌促肾上腺皮质释放激素,刺激垂体分泌促肾上腺激素和肾上腺分泌皮质类固醇激素,后者抑制炎症反应和免疫应答,免疫应答产生干扰素和活性因子反馈作用于神经内分泌系统,构成关于HPA和细胞因子的环路,这个环路的异常在RA发病中起着重要作用。肝失疏泄会影响滑膜的正常功能,这启示滑膜炎的干预可以从疏肝行气的方向研究和开发。

2 从脾论治

2.1 理论依据 脾主运化,指出脾脏把饮食水谷转化为谷精和水精,并把水谷精微和津液吸收,传输到全身各脏腑的生理机能。脾胃为“后天之本”,脾气的运化功能正常,化生身体需要的养料荣养脏腑经络、四肢百骸、皮毛筋骨,脾气推动气血运行,防止瘀血发生和加重的可能。《灵枢·本神》云:“脾气虚,则四肢不用”[23]。脾阳耗损,脾主运化功能下降则气血生化乏力,肌肉关节、脏腑经络、失其濡养。脾虚失养,清阳不升,则出现四肢倦怠乏力、关节肿胀疼痛等症状。研究表明,尪痹患者的贫血参数、脂代谢参数、血小板参数变化与脾虚有关[24]。《三因极一病证方论》云:“内外所感,皆由脾气虚弱而湿邪乘而袭之”[18]。脾营卫不足,温煦无力则易引风、寒、湿等阴邪侵袭,或寒湿之邪阻滞卫气运行,积而不散,正虚邪犯,邪留经脉,关节出现痹症。国医大师路志正强调“后天失养”是痹证发生的内在因素,若脾胃运化正常则气机升降有序,从而生机不尽,营卫调和,外邪不能内侵,痹不能生[25]。脾虚致水液运化功能失常,水液在体内停聚易产生水湿痰饮等病理产物,痰瘀胶结于关节,加重病情。RA病情缠绵,且在治疗过程中长期服用多种药物,易耗损脾阳,致脾胃受伤,出现胃肠道症状,临床症状常表现为胃脘胀痛、嗳气恶心、食欲减退等症状。

2.2 临床研究 路志正运用“持中央”思想来诊治痹病,兼顾扶正与祛邪,在临床采用健脾和胃、调畅情志的方法治疗痹病,临床常用薏苡仁、炒苍术、白术等药物健脾和胃、益气化湿[25]。娄多峰教授认为,病程长的患者,服用大量祛邪药物,脾胃损伤,临床上会出现胃肠道症状,因此在治疗时尤其注重补虚,健运脾胃,从而改善饮食,使脾胃清阳得以运化,气血得以化生和运化,使外邪难以侵袭机体,降低瘀血发生的可能[26]。刘建等[24]认为脾气亏虚、正气不足、痰瘀痹阻是RA的基本病机,治疗应健脾化湿通络,基于“从脾论治”理论创制出的新风胶囊,具有益气健脾、活血通络的功效,在临床取得良好效果。研究表明,新风胶囊不仅可以通过调控M1/M2型巨噬细胞极化,抑制核因子κB(Nuclear factor kappa-κB,NF-κB)通路过度活化,调节抗炎因子和促炎因子表达,还可以通过抑制miR-126-血管内皮细胞因子(Vascular endothelia growth factor,VEGF)/磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases,PI3K)/丝-苏氨酸蛋白激酶(Serine threonine kinase,AKT)信号通路的活化改善RA患者的血瘀状态,对RA患者有显著疗效[27-28]。陈佩钰等[29]通过研究表明自拟健脾化湿方联合西药治疗RA疗效较好,可缓解炎症,调节氧化/抗氧化系统的失衡状态。

2.3 基础研究 《内经》云:“清气在下,则生飧泄;浊气在上,则生月真胀”。脾阳不升,浊阴上行,发生完谷不化或是膨闷胀饱的胃肠系统疾病。研究表明,脾的生理功能正常可以保障肠屏障完整,维持免疫平衡[30-31]。也有研究表明,脾虚会导致肠道菌群物种丰富度减低及显著差异物种数量变化[32]。武子英等[33]认为,肠道微生态与中医脾虚证关系密切,而RA的发生与肠道菌群变化关系密切。RA的一种发病假说,黏膜免疫系统和异常局部微生物群之间的相互作用导致滑膜关节病变,受干扰的肠道微生物群可促进局部组织中的先天性和适应性免疫过度活化,导致全身免疫失调,RA发病会导致肠道黏膜免疫功能紊乱[34]。

3 从肾论治

3.1 理论依据 《素问·六节藏象论》:“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也,其充在骨”[23]。精是人体生命活动的基本物质,是脏腑形体官窍机能活动的物质基础,而肾藏精,精生髓,若肾精不足,骨骼得不到充养,继则发生骨关节疾病。精可化气,而气有保护机体,抵御外邪的作用。故精足则机体正气旺盛,能抵御外邪,若肾精不足,机体功能减退,正气衰退,则易受风寒湿邪侵袭,且三邪深侵至骨,阻滞经络,出现关节肿胀、疼痛,甚至关节变形、骨质受损,发为尪痹之症。肾阳不足,脏腑功能减退,易于受寒邪侵袭,发为虚寒性疾病。另肾阳不足,促进作用减弱,寒湿难化,与痰瘀交阻于骨髓,导致疾病难以痊愈。先天禀赋不足与RA发病有关。采用补肾扶正法,可调节体内阴阳平衡,恢复人体正气,补益肾精,进而达到壮骨抵御外邪及内邪侵袭,增强自身体质,减少药物的不良反应。焦树德教授认为,尪痹的根本病机为“肾虚寒盛”,主要表现在素体肾虚,寒湿入肾;冬季感受寒邪,伤肾至骨;痹症日久,内舍肝肾[35]。阎小萍教授认为,肾虚是尪痹的发病关键,临床防治尪痹,应注重补肾壮骨,用药要“动静结合,补中有通,可补而不滞,滋而不腻”[36]。国医大师朱良春提出“益肾壮督治其本、蠲痹通络治其标。”强调要通过益肾壮督,来提高机体抗病能力,使正胜邪却,达到所谓的“不治之治,正妙于治也”,且在此基础上创制了益肾蠲痹丸[37]。

3.2 临床研究 谢志敏等[38]研究发现,具有益肾壮督、搜风祛邪、蠲痹通络功效的益肾蠲痹丸联合西药治疗RA的总有效率显著高于单纯使用西药,在改善患者临床表现和实验指标上优于单纯使用西药,且不会增加药物的不良反应。罗红梅等[39]认为“正虚邪盛”为RA总的病因病机,根据“法随证立,方从法出”原则创立的具有益肾散寒、活血通络止痛功效的益肾祛痹通络汤可有效改善RA患者中医证候,缓解关节炎症,且不会增加不良反应。罗启明[40]采用具有祛风除湿、补益气血、温阳散寒功效的补肾纳气方治疗RA患者,治疗后可有效提高治疗效果,改善RA患者生活质量,减轻关节肿胀及疼痛,且不会增加不良反应。吕媛等[41]采用化瘀强肾通痹方联合甲氨蝶呤、来氟米特联合甲氨蝶呤进行疗效对比,发现化瘀强肾通痹方联合甲氨蝶呤治疗RA安全有效,且较常规西药联合方案具有更好的安全性。

3.3 基础研究 研究表明,补肾中药可通过调控成骨细胞、破骨细胞,促进成骨细胞增殖,抑制破骨细胞增殖,调节骨代谢,作用于滑膜细胞,保护关节软骨[42-43]。雷公藤的主要有效成分雷公藤内酯醇治疗胶原诱导性关节炎(Collagen induced arthritis,CIA)大鼠后发现其关节肿胀度、关节炎指数降低,外周血γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-17A(IL-17A)的表达水平,还可通过调控胆碱能抗炎通路、磷酸酯酶及张力蛋白同源物基因(Phosphatase and tensin homolog,PTEN)/PI3K/AKT信号通路抑制RA大鼠血管新生。研究表明,杜仲为临床治疗RA的常用药物,具有补肝肾、强筋骨的功效,其主要成分萜类对治疗RA具有较大潜力,杜仲总萜、三萜可显著抑制RA患者的成纤维样滑膜细胞增殖,抑制脂多糖诱导RAW264.7细胞释放一氧化氮,改善关节炎症、关节骨破坏情况[44]。还有研究表明,补肾活血法抑制高迁移率族蛋白B1(High mobility box 1,HMGB1)/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)信号通路,减轻RA软骨细胞焦亡,减轻RA软骨细胞焦亡[45]。

4 小 结

《素问·痹论篇》言:“痹病,五脏亏虚为之大因”[46]。强调了脏腑在RA发病中的重要性。肝脾肾三脏功能失调导致机体气血亏虚,阴阳失衡,卫外不固,风寒湿热等外邪侵袭,内外二因协同起病,出现本虚标实的证候。综上所述,RA发生发展与中医肝脾肾功能密切。本文从肝藏血、肝主疏泄、肝主情志、肝在体合筋、脾营卫不足、脾虚失养、肾藏精、肾阳不足八个方面论述肝脾肾三脏在RA发病中的重要地位及对疾病发展转归的影响,阐述了从肝脾肾论治RA的重要意义。临床研究证明,从肝脾肾论治,能取得良好临床疗效,提高患者生活质量,降低西药的不良反应,临床治疗时应抓住病机,注意标本缓急。本文表明,从肝脾肾论治与现代医学相呼应,通过调节“肝主疏泄”调节HPA轴,发挥抑制炎症反应、免疫应答,减轻滑膜炎症的作用。利用中医脾的生理功能与作用调节肠道菌群,调节自身免疫功能。对补肾中药的进行深入研究和开发,探索中药治疗RA的靶点和机制。