虫类药治疗类风湿关节炎作用机制研究进展

鲁善为,李松伟

(1.河南中医药大学,河南 郑州 450046;2.河南省中医院,河南 郑州 450053)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性小关节炎为特征的慢性结缔组织病,本病发病率高,危害性大,是造成丧失劳动力和致残的主要原因之一。中医古籍中并无“类风湿关节炎”这一病名,根据其临证特点,多将其归于“痹证”“历节病”等范畴。中医认为,正气虚弱是本病发病的内在条件,或因禀赋不足,或因情志内伤,或因劳逸失度,导致营卫不和、气血亏虚、脏腑衰弱,进而极易招致外邪侵袭。感受风寒湿热之邪,是本病发病的外在因素,邪气痹阻经络,气血不通,筋骨肌肉失于濡养而发病。另外,久痹不愈而邪气渐深,邪壅经络,气血运行不畅,出现瘀血痰浊,痰瘀痹阻,最终形成正虚邪恋、迁延难愈之顽疾。中医虫类药对本病的治疗在一定程度上表现出较明显的优势。作为“血肉有情”“虫蚁飞走”之品,具有走窜搜逐、透骨通络之功,可深搜细剔络中混杂之结邪,直达病所,捣除病根,达到邪去病愈的目的,为历代医家所推崇。近年来,多项实验及临床研究证实,虫类药能下调IL-17、TNF-α等炎症因子,抑制NF-κB、MAPK等信号通路,可显著改善RA患者的临床症状,降低疾病活动度。现对近年来相关文献进行归纳与总结,探讨虫类药治疗RA的作用机制,为RA的临床治疗提供理论依据。

1 虫类药治疗RA的理论依据

中医将昆虫、软体动物、爬行动物等具有治疗作用的干燥全体、部分或分泌物统称为虫类药。我国运用虫类药治疗类风湿关节炎的历史悠久。《神农本草经》是总结虫类药最早的专著,其中明确指出具有治痹功效的虫类药有29种。张仲景更是开创了虫类搜剔通络法的先河。许叔微在《普济本事方》创制“麝香圆”治疗“风寒湿痹白虎历节走注诸病”。方贤则在《奇效良方·痹门》主张利用虫类药通络搜风、钻透别邪、祛痰活血的特性治疗“风痹气滞,血脉凝涩,筋脉拘挛,肢节腰膝弱痛,步履艰难。”类风湿关节炎多久病入络,非草木之品所能取效。唐容川在《本草问答》提出:“动物之攻利,尤甚于植物,以其动物之本性能行,而又具有攻性”,可使络道疏通,气血畅流,起到治疗痹证作用。此外,叶天士认为,痹病多邪伏较深,缠绵难愈,其在《临证指南医案》中指出:“经以风寒湿三气合而为痹,然经年累月,外邪留着,气血皆伤,其他为败瘀痰凝,混处经络,盖有诸矣”。治疗时建议“辄仗蠕动之物松透病根”“用虫类搜剔,以动药使血无凝著,气可宣通”“借虫蚁搜剔以攻通邪结”,提出“飞者生升,走者降”,利用“虫蚁迅速飞走之灵”的特性,可“追拔沉混气血之邪”,治疗痹证。

2 名家经验及临床运用

受古代医家运用虫类药治疗痹证思想的影响,现代医家仍对虫类药青睐有加。朱良春认为,痹病日久,则痰瘀闭阻经脉,主张益肾壮督,虫类搜剔,以通络痹[1]。路志正指出,痹证者必挟瘀滞,治疗需重视通络,临床喜用蜂房配伍地龙以化痰通络,用全蝎配伍乌梢蛇以搜风剔络[2]。有学者从“络”论治痹证,认为痹证病机重点为络脉痹阻,而虫类药其性走窜,善通经活络,能较好地治疗本病。范永升提出痹病致病邪气多样,病位广泛,主张根据疾病部位,选择使用虫类药[3]。金实则在辨证论治基础上配合虫类药以蠲痹通络,如风湿热痹证用僵蚕、地龙,风寒湿痹证用全蝎、蜈蚣,瘀血阻络痹证用选虻虫、穿山甲[4]。

临床实践证明,对RA患者给予“散寒解表”“活血化瘀”“益气养阴”等治疗方法往往难以取得满意疗效,但采用通络药后症状反而明显缓解,符合“久病入络”“久痛入络”的络病发展规律。故临床上准确辨证,加减得当地,运用虫类药治疗RA效果较好。多项临床观察表明,虫类药与西药联合能增强疗效,增强患者免疫功能,降低疾病活动度,改善临床症状,延缓骨与关节的损害进程。徐晖等[5]观察金乌健骨胶囊对寒湿闭阻型RA患者免疫功能的影响,运用来氟米特联合金乌健骨胶囊治疗8周,治疗组CD4+、CD4+/CD8+低于对照组,CD8+高于对照组,证实金乌健骨胶囊联合来氟米特可明显改善寒湿闭阻型RA患者的免疫功能。漆文霞[6]以鹿角霜、全蝎、蜈蚣、龟板、鳖甲等虫类药组成补肾通络方,通过观察其对类风湿关节炎骨破坏患者的临床疗效,发现本方能明显降低β-CTX、NTX等骨吸收指标,升高25(OH)D、N-MID等骨形成指标,改善骨代谢失衡,延缓骨破坏进程。

由此可见,痰瘀痹阻是RA的病机关键,祛瘀血痰浊应贯穿治疗始终,主张应用虫类药搜剔攻通。众多临床观察证实,虫类药对类风湿关节炎的良好治疗效果和多症状改善优势。

3 作用机制

近年来,虫类药在临床上的疗效使众多学者对其药理学机制进行了探索,对虫类药治疗RA的作用机制研究不断深入。

3.1 下调促炎因子 免疫细胞及其分泌的细胞因子在RA发病及病情进展中起着重要作用,研究发现细胞因子与RA三大经典病理特征——关节发热肿胀疼痛、血管翳形成、软骨退化骨侵蚀密切相关[7]。现代实验研究表明虫类药及其提取物具有显著的抗炎作用,如蜈蚣多肽能够阻止嗜中性细胞募集进入关节区域,并抑制TNF-α、IL-6、IL-10等炎症因子的产生,显著降低由于炎症引起的小鼠爪厚度,改善关节破坏情况,改善关节炎[8]。乌梢蛇Ⅱ型胶原蛋白可通过下调IL-17等促炎性细胞因子分泌,减少关节组织中炎症细胞浸润,抑制关节滑膜细胞增生,降低软骨受损程度,缓解CIA小鼠的关节炎症[9]。地龙有效成分蚯蚓肽VQ-5,AQ-5通过抑制MAPK信号通路阻止TNF-α的产生[10]。此外,杨洋等[11]研究发现去甲斑蝥素可下调NF-κB信号通路激活水平,抑制IL-6、IL-8等炎症因子释放,促进RA滑膜成纤维细胞凋亡。楚瑞阁等[12]通过代谢组学发现蚕沙可调节α-亚麻酸、溶血磷脂酰胆碱、甘氨胆酸代谢,抑制炎症因子产生。以上研究提示虫类药通过下调促炎因子,改善滑膜内环境,发挥抗炎作用。

3.2 调节免疫细胞平衡 免疫紊乱是RA的主要发病机制之一,多种免疫细胞参与了本病的发病过程,介导炎症损伤,促进疾病发生。王浩等[9]发现乌梢蛇Ⅱ型胶原蛋白抑制小鼠肠系膜淋巴结淋巴细胞分泌Th17及炎症细胞因子IL-17,促进了Treg及其相关细胞因子TGF-β产生,打破CIA小鼠的病理性免疫失衡,发挥免疫调节作用。吴德全等[13]实验证明了露蜂房水提液对淋巴细胞的转化具有明显抑制作用,通过抑制前列腺素、白三烯、IL-1、IL-2、γ-IFN等炎症因子,阻碍抗原递呈细胞处理抗原,进而干扰抗原被淋巴细胞识别,阻断淋巴母细胞增殖,最终抑制T细胞介导的特异性免疫应答。严梦思等[14]实验探究虫多肽对小鼠免疫功能影响,结果表明虫多肽可提高小鼠胸腺指数和脾脏指数,增强吞噬细胞的吞噬功能,增加小鼠血清IL-2水平,提高免疫能力。刘芬等[15]发现全蝎水提取液能促进巨噬细胞释放TNF-α、IL-6、NO炎症介质,吞噬免疫复合物和肿瘤细胞,调节机体免疫功能。亦有研究显示,从鲜地龙中提取的活性地龙肽可显著提高机体免疫功能,其机制涉及促进淋巴细胞转化,增强巨噬细胞的吞噬活性等[16]。

3.3 抗凝、抗血小板聚集 现代医学认为,RA患者关节滑膜的免疫反应和炎性破坏与血小板的活化及其炎症细胞因子的相互作用密切相关。近年来血小板计数亦被视为RA病情活动的炎性指标之一。研究发现,水蛭的有效成分水蛭多肽具有极强的抗凝血酶活性,能够有效改善急性血瘀模型大鼠的血液流变学指标、延长凝血时间,并且可通过抗氧化作用预防氯化铁诱导的大鼠静脉血栓形成[17]。张经纬等[18]对从地龙中提取的抗血栓活性蛋白成分(PvQ)进行抗血栓活性研究发现,PvQ可作用于纤维蛋白和纤维蛋白原,发挥抗凝及双重纤溶作用。王珊珊等[19]利用大鼠缺血再灌注模型观察僵蚕药效机制,结果显示僵蚕提取液可延长APTT、TT、PT,激活凝血因子Ⅻ,并导致下游底物激肽释放酶生成,从而参与人体内凝血过程。

3.4 防止破骨细胞过度分化 破骨细胞(Ostecolast,OC)在人体内通过吸收衰老的旧骨以及受到损伤的骨质来维持机体骨量正常化。生理条件下,骨吸收结束后破骨细胞活性下降,分泌鞘氨醇1-磷酸招募成骨细胞以及促进新骨形成[20]。在类风湿患者体内,由于破骨细胞活性增加,成骨细胞活性被抑制,骨吸收多于骨形成,导致骨量无法维持在正常水平,即关节骨破坏形成。冯晓靓等[21]通过骨组织免疫组化分析方法证实了拟黑多刺蚁活性成分对脂多糖可抑制破骨细胞活性从而发挥调控骨量变化的作用。凌媛媛[22]实验研究发现,蜈蚣和全蝎两者细粉的混合物可通过抑制RANKL/NF-κB介导的破骨细胞分化阻止CIA小鼠关节骨破坏。蒙海燕等[23]也发现鹿角胶能显著降低去卵巢后破骨细胞数目,抑制骨吸收。

3.5 抑制外周与中枢敏化 持续性、对称性的关节疼痛是类风湿关节炎最常见的临床症状之一。一项流行病学调查发现,约70%的类风湿关节炎患者将疼痛改善作为首要诉求[24]。在RA的炎症过程中会激活关节的初级传入神经纤维,导致外周和中枢敏化,敏化的过程被认为是RA疼痛的基础。多项热板法和扭体法镇痛试验结果显示虫类药的水煎液及醇提取液能明显延长小鼠热板痛阈时间,减少醋酸致小鼠扭体次数[25-26]。竺爱琴[27]从蜈蚣毒液中鉴定出了一种多肽毒素,能够选择性地激活镇痛药的经典靶点TRPV1,抑制外周敏化,减缓疼痛。吴珊[28]制备穿山甲鳞甲乙醇提取物发现,其镇痛作用强度与给药剂量成一定量效关系,其镇痛作用可能与降低去甲肾上腺素、前列腺素E2的含量有关。有研究报道了全蝎的有效成分蝎毒素,其能调节电压门控离子通道,而该通道在伤害感受疼痛中发挥关键作用[29]。杨雅莉[30]发现,鼠妇蛋白提取物也有镇痛作用,其作用机制可能与提高小鼠脑内5-羟色胺含量有关。

3.6 调节肠道菌群 目前普遍认为,肠道菌群与人体免疫功能密切相关。有研究表明,有害微生物能够破坏肠黏膜屏障的完整性,诱导肠黏膜下炎症发生,其产生的多种促炎因子随血液循环富集于关节,以肠-关节轴形式参与到RA发生发展中[31]。益生菌通过产生抗生素和加强肠道屏障来缓解RA症状。王志衡等[32]研究止痉散对小鼠肠道菌群的影响,结果表明全蝎、蜈蚣的混悬液能够显著降低炎症相关微生物毛螺菌、螺杆菌等,提高乳酸菌等益生菌含量,改变盲肠与直肠部位肠道菌群的种类及丰度,从而改善CIA小鼠的关节症状。

4 小 结

中医学认为,类风湿关节炎病痼日久,治疗棘手,单用草木之品难以透达,往往需要配用虫类走窜之物使气血流通,营卫调和,络脉通利方能收效。现代药理研究和临床研究表明,虫类药可以直接或间接地活化免疫细胞,下调促炎因子表达,改善微循环,调控外周及中枢神经递质,抑制破骨生成,起到调节免疫、消炎镇痛、延缓关节损害进程的作用。虫类药属攻散之品,有耗散正气之虞,可暂时应用以治标,不可以过量、过久应用,使用时应谨慎,以“祛邪而不伤正,效捷而不猛悍”为原则,防止损伤正气,中病即止,时时以固护正气为念。目前关于虫类药治疗类风湿关节炎的基础研究较少,缺乏对其有效成分的具体分析,未来可从分子机制和作用靶点等入手,探索虫类药治疗类风湿关节炎的作用机制,为临床治疗提供科学依据。