胶质肉瘤的临床特征及随访分析：13例病例总结

李运松 曾茜 穆德勇 唐家泽 龙妮娅 李文衍 冯鲁乾 董明昊 出良钊 杨华 刘健

【摘要】目的探討胶质肉瘤（GSM）的临床特征及术后随访情况。方法回顾性分析2012年8月—2020年7月于贵州医科大学附属医院神经外科就诊并行开颅手术的13例GSM患者的临床资料，包括基本临床特征、术前影像学特征及术后分子病理表现。术后进行随访，直至患者死亡。结果GSM患者共13例，男8例，女5例；年龄 23～70岁，平均51.69岁；大部分患者主诉为头晕、头痛，病灶主体位于幕上。术前核磁共振成像提示主要为团块状，T1WI 、T2WI大部分为混杂密信号，T1增强提示环形强化或者不规则强化。术后病理诊断示，病灶均含有胶质母细胞瘤成分和肉瘤成分，网织纤维染色为阳性。分子免疫学提示胶质纤维酸性蛋白、波形蛋白、S-100蛋白、少突胶质细胞转录因子蛋白均为阳性。术后3例行放疗，8例行替莫唑胺化疗，随访发现复发5例，其中3例原发病灶复发，1例经脑脊液颅外转移，1例患者转移至延髓、第四脑室。总体中位数生存期9.20个月。结论GSM罕见，主要依靠病理特征确诊，容易复发，一般向邻近脑组织和自然解剖途径转移，预后极差。

【关键词】胶质肉瘤；临床特征；预后；转移；复发

【中图分类号】R739.41【文献标志码】B【文章编号】1672-7770（2024）01-0078-05

Clinical features and follow-up analysis of gliosarcoma：a summary of 13 cases LI Yunsong， ZENG Xi， MU Deyong， et al. Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China

Corresponding author： LIU Jian

Abstract： ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and postoperative follow-up of gliosarcoma（GSM）. MethodsThe clinical data of 13 patients with GSM who underwent surgery at the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University from August 2012 to July 2020 were retrospectively analyzed， including basic clinical features， preoperative imaging features， and postoperative molecular pathological findings. Follow-up was performed， until the patient died. Results8 male and 5 female patients with GSM were collected. The average age was 51.69 years old， ranging from 23 to 70 years old. The chief complaints of most patients were dizziness and headache， and the mainly located on the supratentorial region. Preoperative MRI showed that the lesions were mainly lumpy in T1WI and T2WI. T1 enhanced MRI revealed annular enhancement or irregular enhancement. All the pathological diagnosis after operation indicated both glioblastoma components and sarcoma components， and reticulofibers staining was positive， staining by positive cells of glial fibrillary acidic protein， vimentin， S-100 and Olig-2. Postoperative radiotherapy was 3 cases and temozolomide chemotherapy was 8 cases. Postoperative follow-up revealed recurrence in 5 cases， including 3 of primary focus recurrence， 1 of extracranial metastasis via cerebrospinal fluid， and 1 of metastasis to medulla oblongata and the fourth ventricle， with 8.47 months of the overall median survival. ConclusionsGSM，mainly diagnosed by pathological features， was rare and relapsed easily. Generally， GSM transfers to adjacent brain tissues and metastasized natural anatomical pathways， with poor prognosis.

Key words： gliosarcoma; clinical feature; prognosis; metastasis; recurrence

基金项目：贵州省第四批人才基地（黔人领发 ［2013］ 15号）；贵州省科技计划项目（黔科合2016支撑［2905］）；贵州省卫健委科学技术项目（gzwkj［2022-090］）；贵州医科大学附属医院博士科研启动基金项目（gyfybsky-2022-02［J-2022-2］）

作者单位：550004 贵阳，贵州医科大学（李运松，曾茜，穆德勇，唐家泽，出良钊，杨华，刘健）；贵州医科大学附属医院神经外科（曾茜，唐家泽， 龙妮娅，李文衍，冯鲁乾，董明昊，出良钊，杨华）；贵州省人民医院（刘健）

通信作者：刘健

胶质肉瘤（gliosarcoma，GSM）在病理学上具备两个特征，即苏木素-伊红染色（hematoxylin eosin，HE）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）阳性的胶质瘤区域，同时又显示波形蛋白阳性纺锤形细胞的肉瘤区域［1］；GSM的发病机制和转移机制目前并不清楚［2］。GSM在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中被归类为IDH野生型胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的一个亚型［3］，但在2021年又不作为独立亚型［4］，这表明GSM的生物学特点和分子学特征研究进展不明确。GSM表现出了独特的病理形态学、分子免疫学和影像学特征，也对现有的治疗手段进行了挑战，并展现出特殊的随访特征。本研究总结了2012年8月—2020年7月于贵州医科大学附属医院神经外科就诊并行开颅手术的13例GSM患者的临床特征及随访情况，为GSM的诊断和治疗提供相关临床证据，现汇报如下。

1资料与方法

1.1一般资料共纳入13例GSM患者，其中男8例，女5例；年龄 23～70岁，平均51.69岁；11例患者表现为头晕、头痛，2例患者以局部癫痫发作为主诉，神经查体均无特殊情况。术后病理诊断均为GSM。本研究经贵州医科大学附属医院伦理委员会批准［2021伦审第（200）号］，随访工作均得到患者和家属的知情同意。

1.2方法归纳GSM患者人口学信息及临床表现、诊疗经过及出院生活质量，主要包括性别、年龄、主要症状和体征、院外诊治情况、住院期间手术效果、术后恢复情况、出院后生活情况。

常规行术前CT检查、颅脑MRI，诊断标准符合《腦部影像诊断学》（2020年版）。钆特酸葡胺注射液15 mL静脉注射，Philips Achieva 1.5 T核磁共振仪采集T1WI、T2WI、FLAIR、增强、MRS、MRA、MRV序列信号，报告描述病灶部位、大小、形状、边界情况、水肿、供血动脉及引流静脉情况。影像学诊断结果均由贵州医科大学附属医院放射影像科高级职称医师审核。

所有患者皆接受开颅手术，根据病灶位置及最大直径设计手术入路，术后常规治疗。根据患者意愿决定术后是否辅助放化疗。

所有病理诊断经２位高级职称医师诊断，根据术中获取的标本进行独立诊断，行常规HE染色，中枢神经系统特征性分子免疫组化以及网织纤维染色。

1.3随访随访为贵州医科大学附属医院神经外科专职随访人员定期电话随访，随访结局为患者死亡。

2结果

2.1术前影像学结果术前MRI示，GSM位于颞叶4例，位于额叶3例，位于顶叶3例，位于枕叶2例，位于小脑1例。病灶实性7例，囊性6例；团块状10例，分叶状2例，片状1例。病灶最大横径为20～100 mm，平均最大横径为54.13 mm。T1WI、T2WI均为混杂信号，FLAIR均有水肿反应。中线偏移的8例，无偏移的5例。T1增强信号提示，不规则强化7例，环形强化6例，具有脑膜侵袭信号的8例，无脑膜侵袭信号的5例。MRS提示，病灶中心NAA峰降低、Cho峰升高13例，伴随Cr峰无变化8例，Cr峰降低3例，Cr峰升高2例。MRA提示供，血动脉受压4例，无受压迹象的9例。MRV提示，引流静脉受压的8例，无受压信号的5例。见表1。 2.2治疗过程8例患者肉眼下全切，5例肉眼下次全切。术中可见肿瘤呈侵蚀性生长，可累及周围神经、血管、脑膜及颅骨，肿瘤肉眼观察呈灰白或灰红色鱼肉样，质地较韧，肿瘤血供丰富灰白色，边界不清，其中2例患者可见灰白色包膜包裹。术后2例经伽玛刀立体定向治疗联合TMZ化疗，1例经常规放疗联合替莫唑胺治疗，5例单纯服用替莫唑胺行辅助化疗。4例术后未行放化疗。见表1。出院时神经查体无异常10例，部分肢体活动障碍3例。

2.3病理学与分子免疫学特征13例GSM标本HE染色提示细胞呈多形性，伴随着血管增生、出血及坏死，网染阳性。分子免疫组化阳性结果提示，GFAP（13/13），Vim（13/13），S-100（8/13），EMA（3/13），PR（1/13），P53（7/13），Olig-2（11/13），IDH1（5/13），MGMT（9/13），Ki-67指数10%～80%，平均34%。见表2。

2.4随访结果随访方式为电话及门诊复诊随访，最后一次随访时间为2021年11月。随访时间为 1～59个月，13例患者皆死亡。术后随访明确复发5例，转移2例，其中1例原发右侧顶枕叶GSM术后14个月转移至小脑，术后16个月经脑脊液颅外转移至C7-T2、L1-S2脊髓内（图1）。1例小脑GSM患者术后1年复发，术后22个月转移至延髓、第四脑室，总体中位数生存时间为9.20个月。典型病例影像学及病理见图2。

3讨论

GSM发病率占GBM的1.5%～8%之间，占所有颅内肿瘤的0.48%～0.76%。GSM发病年龄4～84 岁，中位年龄52岁，男、女比例为（1.4～1.8）∶1［5］。而本研究的GSM患者平均发病年龄51.69岁，与既往基本类似。GSM分为原发性与继发性，原发性胶质肉瘤（primary gliosarcoma，PGS）被定义为无颅内肿瘤病史的患者的新发肿瘤；继发性胶质肉瘤（secondary gliosarcoma，SGS）是根据以往诊断和治疗颅内肿瘤后再次通过组织病理学诊断确定的［6］。本研究13例患者中，12例患者属于PGS，1例继发于GBM。术前影像学资料提示，GSM主要呈囊实性团块状表现；增强MRI提示病灶为不规则强化或者环形强化，且部分病灶表现出脑膜侵袭信号。MRS提示GSM病灶中心神经元功能减退，但结合13例GSM患者的临床表现和神经查体，GSM术前临床特征和影像学表现与一般胶质瘤相比无特殊之处。

既往相关分子生物学研究表明，GSM中神经胶质与肉瘤这两种组织成分在分化之前是单克隆起源的，这种分化是基于一种共同的体细胞［7］，这种体细胞分化成不同的两种成分是基于包括肿瘤抑制因子TP53和PTEN基因所改变。在GSM分子生物学研究中提示，大多数GSM的PIK3/Akt（PTEN，PI3K）和RAS/MAPK（NF1）信号通路发生了体细胞性改变，这些信号通路对肿瘤生长至关重要［8-9］；尽管本研究没有探讨相关基因的突变情况，但是分子免疫学结果提示，GSM的主要特征性分子有GFAP、Vim、S-100、Olig-2；這提示GSM依旧是基于神经胶质瘤细胞和肉瘤细胞的成分特点，具有一定的特征性。与GBM相比，GSM的O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）启动子甲基化的频率更低。本研究中有9例GSM患者MGMT阳性，大部分患者服用TMZ治疗后效果依旧不好，这提示化疗需要同时兼顾GBM成分和肉瘤成分的可能。同时，也有报道IDH、TERT、PDG、FRA和NFKB1A也参与氧化脱羧、维持端粒、刺激蛋白酪氨酸激酶和肿瘤抑制、细胞信号和各种其他细胞过程［10］；本研究也提示IDH1在GSM中具有一定的阳性比例。近年来有研究发现，PD-1/PD-L1可能是GSM治疗的新靶点［11］。在2020年提出的靶向治疗主要包括贝伐单抗（bevacizumab，BEV）靶向治疗、抗表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）及靶向于PTPRZ1-MET融合基因治疗IDH突变型、BRAFV600激酶抑制剂、抗血管酪氨酸激酶抑制剂治疗；当然，VEGFR、PDGFR、FGFR等靶点的抑制剂瑞戈非尼有望成为靶向治疗性新方案［12-13］。

历史队列研究显示，不治疗患者中位总生存期（overall survive，OS）只有4个月，联合治疗的预后中位总生存期为6.6～18.5个月。一项基于498例原发性GSM患者的研究显示，中位疾病特异性生存期（disease specific survival，DSS）为12.0个月，术后0.5年、1年和3年DSS率分别为71.4%、46.4%和9.8%；平均OS为12.0个月（范围为1.0～137个月）［14］。张国滨等［15］在单中心回顾性分析188例GSM患者，患者中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为8个月（3～18个月），中位OS为15个月（4～28个月）。经回顾性分析，年龄、肿瘤切除程度以及术后辅助放化疗均是影响患者OS和PFS的独立影响因素。Hong等［16］在通过分析PGS与SGS患者的文献中指出，与SGS患者相比，PGS患者的预后更好，同时在接受放疗加辅助化疗患者的OS延长。本研究中，随访发现大部分接受术后放疗或化疗的患者，OS基本较长，特别是联合伽玛刀或者常规放射治疗的患者，这提示放射治疗可能对于延长GSM患者的OS具有一定的作用。Gerges［17］等通过回顾138篇相关文献发现，多项研究结果提示治疗方案是影响生存期的重要因素，手术切除后接受放化疗有明显生存优势。

GSM是颅内肿瘤中发生颅外转移率最高的肿瘤，文献报道约11%的GSM发生颅外转移，占全部转移性胶质瘤的1/3以上［6］。既往报道复发转移部位包括颅骨、相邻头皮组织、咀嚼肌间隙、肺、肝、淋巴结、骨、眼眶和咀嚼肌及其他部位［18-19］。相关研究表明，由于患者颅内环境固有物理屏障，如硬脑膜、血脑屏障和有限的体循环通路在一定程度上阻碍了GSM的颅转移。本研究存在1例患者经脑脊液颅外转移至脊髓，1例患者转移至延髓、第四脑室，有文献也曾报道脊髓转移［20］，提示GSM可通过脑脊液途径等自然解剖途径向颅外转移至脊髓。GSM影像学提示8例侵袭脑膜的高信号，说明GSM与GBM相比，与硬脑膜关系更紧密，GSM更容易向颅外转移；可能是由于肿瘤的侵蚀性生长及其本身与硬脑膜关系紧密，更容易突破这层物理屏障后向颅外转移。从某种程度上说，颅外转移倾向、放射学特征和GBM比更差的预后，表明GSM可能是一种独特的临床病理实体［10］。但本研究样本量太少，需要进一步扩大研究量。

综上所述，GSM的临床表现及术前影像学无特征性，比较罕见，预后极差，容易侵犯脑膜并发生转移，确诊有赖于病理学和分子免疫学检测。手术、放射治疗可能延长患者OS。

利益冲突： 所有作者均声明不存在利益冲突。

［参 考  文  献］

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（收稿2022-09-17修回2022-11-05）