丹红注射液对急性脑梗死患者疗效及血清MMP－9的影响

郭 锐 赵高峰 封 臻 郝丽丽

郑州市中医院脑病一科 郑州 450007

脑缺血后脑组织局部过度的炎症反应是造成脑损伤的主要原因之一，阻断脑缺血后的炎症级联反应是改善缺血后脑损伤的策略。实验研究表明［1］，丹红注射液可抑制血小板的活化，减少GPⅡb／Ⅲa受体的激活，从而减少血小板聚集，有效改善脑血流。还有实验结果显示［2－3］，丹红注射液可显著降低血清hs－CRP水平，可能因直接抑制了血管壁的炎症反应 。但丹红注射液对血清基质金属蛋白酶－9的影响尚不清楚。本研究旨在观察丹红注射液对脑梗死患者炎症标志物基质金属蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）水平的影响，并探讨丹红注射液对急性脑梗死患者的疗效及其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 自2006－02～2009－06我科收集的40例脑梗死患者，均为发病48h内入院。诊断标准：符合1995年全国第4届脑血管病学术会议制定的诊断标准［4］，经头CT或头MRI证实诊断。排除标准：年龄≥80岁；心肾功能不全或肝脏疾病；凝血功能障碍；患各种急慢性炎症、肿瘤或免役系统疾病者；应用炎症抑制剂或免疫抑制剂者。符合标准患者40例，采用随机数字表将患者随机分为对照组和丹红注射液组，丹红注射液组20例，其中男12例，女8例，年龄45～79岁，平均（61.72±12.38）岁，发病时间（1.24±0.38）d，颈动脉彩色超声示动脉粥样硬化斑块或（和）狭窄17例，高血压病史16例，糖尿病史5例，高脂血症史5例。对照组20例，男13例，女7例，年龄45～79岁，平均（62.54±11.86）岁，发病时间（1.37±0.25）d，颈动脉彩色超声示动脉粥样硬化斑块或（和）狭窄16例，高血压病史14例，糖尿病史6例，高脂血症史6例。2组年龄、性别、是否有高血压病、糖尿病、高脂血症、颈动脉斑块或（和）狭窄、发病时间等一般临床资料差异无统计学意义。

1.2 研究方法 采用随机单盲对照的方法研究。根据治疗方案的不同将患者分为对照组及治疗组（丹红注射液组）。治疗组：采用丹红注射液 （倍通，济南步长制药有限公司生产，批号：071248）40mL加入5%葡萄糖或生理盐水250 mL，1次／d静滴；对照组用复方丹参注射液40mL加入5%葡萄糖或生理盐水250mL，1次／d静滴。余基础治疗相同。14d为1个疗程。

1.3 监测指标及神经功能评分

1.3.1 血液检查：2组患者分别于第1天（治疗前）、治疗后14d，应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清 MMP－9水平（上海产511酶标分析仪进行分析，试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司）。

1.3.2 神经功能缺损程度评分：采用美国国立卫生研究院卒中量表（Natinal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及日常生活活动量表Barthel指数（Barthel Index，BI）的评分标准，对2组患者于入院时及2周时进行神经功能缺损评分。

1.3.3 不良反应：观察在治疗过程中是否出现过敏或出血等不良反应。

1.4 统计学方法 使用SPSS 11.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的样本间差别采用t检验。样本的构成比采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 丹红注射液对血清 MMP－9水平和神经功能缺损程度评分的影响 各组入院时神经功能缺失程度评分与2周后相比，差异有显著性（P＜0.01），丹红注射液组优于对照组（P＜0.05）。治疗后2组血清 MMP－9水平下降，与对照组相比，丹红注射液组下降更明显（P＜0.05）。

表1 各组不同时期血清MMP－9水平（pg／ml）及神经功能缺失程度评分 （）

表1 各组不同时期血清MMP－9水平（pg／ml）及神经功能缺失程度评分 （）

注：与治疗前相比，△P＜0.01；与对照组相比，*P＜0.05

组别 治疗前治疗后MMP9－1 NIHSS1 BI1 MMP9－2 NIHSS2 BI2对照组 310.25±24.98 10.50±2.91 66.75±10.67 220.12±16.57△ 4.15±2.09△ 76.75±8.56△丹红注射液组 310.91±20.42 10.10±2.83 70.00±9.46 190.25±14.78*△ 6.35±3.18*△ 89.50±10.1*△

2.2 不良反应 丹红注射液组患者有2例在输注过程中出现面红、心悸，考虑与静滴速度过快有关，慢滴后症状消失。

3 讨论

再灌注损伤在脑缺血损伤中起着重要作用，脑缺血后释放大量的兴奋性氨基酸，介导 Na＋、Ca2＋、H2O大量内流，造成细胞毒性脑水肿并激发一系列瀑布样病理生理过程：炎症递质释放，大量自由基生成，损伤血管内皮，通过蛋白激酶激活、脂质过氧化反应破坏细胞膜以及细胞器膜，使细胞发生水肿、破坏线粒体引起能量衰竭，神经元细胞坏死，神经结构与功能的损伤、坏死［5］，使神经功能丧失。蛋白渗出微血管外产生血管源性脑水肿，主要是由于病灶局部脑组织间液中Ca2＋、H＋、K＋、腺苷的升高；血管内皮细胞释放的血管活性因子如ET、TXA2；机体产生的炎症递质共同导致血管进一步收缩、血管阻力及血脑屏障通透性增加，发生脑水肿、脑组织能量耗竭、兴奋性氨基酸释放等一系列级联反应进一步加重脑损伤坏死［6－7］。

MMP－9是明胶酶的一种，主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌，以前酶原（78～82KD的形式合成，并以无活性酶原形式分泌，在体内主要参与降解细胞外基质 （extracellular matrix，ECM）所需的锌依赖性酶；ECM与细胞和组织的结构完整性有关；是维持血管壁功能的重要结构。研究证实，在脑组织中MMP－9主要由脑血管内皮细胞合成，近年发现星形细胞小胶质细胞及浸润的中性粒细胞也能达到MMP－9。在脑缺血再灌注后缺血周边区血管内皮细胞、中性粒细胞内可检测到 MMP－9表达，且 MMP－9的表达与血脑屏障的通透性增加一致［8－9］。研究还发现 MMP－9与脑缺血和缺血再灌注、颈动脉斑块［8］关系密切；且与梗死体积呈正相 关［10－11］

丹红注射液主要由丹参和红花两种药效成分组成，其有效成分有丹参酮、丹参酚酸、红花黄色素，有较强的抗血小板聚集和降低血液黏滞度的作用。其药理机制包括：抑制磷酸二酯酶，升高红细胞、血小板环磷腺苷浓度，抑制血小板过度激活，减少血小板黏附、聚集，增强红细胞的变形能力；显著降低血浆血栓素B2（TXB2）水平，提高纤维蛋白的溶解活性，抑制血栓形成；兴奋前列环素合成酶活性，使前列环素生成增多，扩张外周血管；消除氧自由基，拮抗Ca2＋内流，抑制脂质过氧化，稳定细胞膜功能［12－13］

本研究结果显示，对急性期脑梗死患者，与传统药物丹参相比，丹红注射液可使脑梗死患者的神经功能缺损评分明显好转（P＜0.05）。在治疗过程中未出现严重不良反应，可见丹红注射液治疗急性脑梗死安全性好，疗效确切，具有临床使用价值。

此外，本研究结果显示，丹红注射液治疗后血清 MMP－9水平及神经功能缺损评分较低，临床疗效优于对照组，其原因可能归因于丹红注射液对血小板黏附、聚集的抑制；对外周血管的扩张以及对氧自由基的清除和脂质过氧化的抑制作用，从而改善微循环，增加梗死区及其周围半暗带血液供应，增加脑血流量和供氧量，促进神经细胞功能恢复。

此外，由于丹红注射液治疗组血清MMP－9水平较对照组明显降低，推测直接抑制脑梗死后的炎症反应可能是丹红注射液发挥脑保护作用的机制之一。由于本组患者例数少，观察时间短，需要大规模或基础研究证实此结论。

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