重型颅脑损伤患者亚低温治疗凝血功能指标的变化与预后

姚晓腾 荆国杰 谢乙团 李毅毅 陈 佳 景英朝 曾春生 林 才

广东惠州市第一人民医院神经外科 惠州 516001

我国颅脑损伤的发病率为240人/(10万人⋅年),占创伤患者总数的18%左右,病死率却占创伤患者的85%以上,并逐年上升,具有高致死率及致残率的特点。2009年Guy L.Clifton等[1]进行的大宗多中心研究表明,亚低温对重型颅脑损伤治疗有明确效果。但国内外研究至今关于亚低温治疗的时间窗、准入标准、持续时间及预后评价指标等仍未见阐述。鉴于上述的研究现状,本试验采用随机对照试验设计,探讨亚低温治疗过程中 BPC、D-dimer、FIB的变化能否作为影响患者预后的评价指标,并作为重型颅脑损伤亚低温治疗的准入指标。

1 资料和方法

1.1 一般资料 随机选取本院68例18～50岁重型颅脑损伤的患者,男42例,女26例;随机分成亚低温组及常温组各34例。所有患者均于受伤后6 h(平均5.5 h)内予以治疗,女性患者处于生理期,排除高血压、心梗、全身疾病与并发其他重症损伤等及治疗前出现血小板降低者。2组患者主要临床资料差异无统计学意义(P＞0.05),见表 1。

表1 亚低温组、常温组及健康对照组一般情况构成比较 (n)

1.2 治疗方法

1.2.1 2组患者常规治疗：甘露醇脱水,奥美拉唑预防应激性溃疡,单唾液酸四己糖神经节苷脂营养神经;基础输液量2000～2500 m L/d,视出入液量调整;维持平均动脉压在70～80 mm Hg以上;按照公斤体质量计算给予足够的能量支持;预防癫;神经功能康复维持内环境平衡,对症支持,必要时予以抗感染及应用呼吸机支持治疗等方案。

1.2.2 亚低温实施方法：采用电子冰毯、冰帽、冰块对头颈部及全身进行有效降温,同时给予冬眠一号(氯丙嗪50 mg+异丙嗪50 mg+度冷丁100 mg)持续静脉微量泵入,以维持肛温32～34℃。根据患者的体温、心率、血压和肌张力调整冬眠一号用量,以保证患者安静、无寒战和平均动脉压不低于80 mm Hg。维持低温72 h后,予以控制下自然复温,4～6 h恢复1℃,24 h内完成。

1.3 监测项目 连续生命体征、血容量、心电监测,亚低温治疗时段亚低温组及常温组患者均每隔6～12 h定期进行血常规、血气分析、血电解质检查及凝血功能检查等。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0进行统计分析。所有项目均以±s表示,采用 One-Way ANOVA、重复测量方差分析及多个相关样本非参数检验,P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

表2 亚低温组需血小板治疗及无需输注血小板治疗者 3个月 GOS评分情况

表3 伤后不同组别不同时间BPC、D-dimer、FIB的动态变化 (±s)

表3 伤后不同组别不同时间BPC、D-dimer、FIB的动态变化 (±s)

注：☆P＞0.05,★P＜0.05,●P＜0.05

指 标 采血时间亚低温组(n=34)常温组(n=34) F值 P值PLT 0 259.21±63.79☆ 263.97±72.18● 6.503 0.002 6 h 223.15±64.79★ 255.15±73.75● 5.324 0.007 12h 177.38±47.37★ 238.44±74.20● 10.361 0.000 24h 148.21±49.12★ 233.64±87.82● 14.404 0.000 48h 129.24±48.04★ 234.68±95.12● 19.748 0.000 72h 124.03±43.81★ 231.18±97.30● 20.319 0.000 D-dimer 0 831.94±332.43 830.15±198.93 0.001 0.979 6 h 1117.68±338.90 1520.18±335.02 24.255 0.000 12h 1381.03±329.21 1648.64±352.59 10.464 0.002 24h 1111.94±308.93 1363.59±318.62 10.931 0.002 48h 1065.62±267.94 1183.50±251.07 3.504 0.066 72h 902.88±279.41 1011.29±183.34 3.578 0.063 FIB 0 2.43±0.68 2.53±0.65 0.829 0.364 6 h 3.13±0.60 4.09±0.81 71.157 0.000 12h 2.63±0.53 1.88±0.56 74.150 0.000 24h 2.38±0.49 1.94±0.38 40.235 0.000 48h 2.23±0.50 1.82±0.34 37.574 0.000 72h 2.22±0.39 2.11±0.47 2.548 0.112

表4 亚低温组预后与不同伤后、不同时间BPC、D-dimer、FIB的动态变化 (±s)

表4 亚低温组预后与不同伤后、不同时间BPC、D-dimer、FIB的动态变化 (±s)

指 标 时间 GOS 1～3分(n=10)GOS 4～5分(n=24) F值 P值PLT 0 264.16±63.02 243.00±67.89 0.660 0.416 6 h 226.27±62.54 213.00±75.29 0.026 0.871 12h 180.81±40.59 166.25±67.15 0.165 0.685 24h 158.58±35.71 114.5±71.57 3.121 0.077 48h 140.08±32.36 94.00±72.85 2.021 0.155 72h 134.96±26.69 88.5±67.94 2.706 0.100 D-dimer 0 756.75±252.46 855.08±354.49 0.528 0.473 6 h 1059.50±268.15 1135.58±360.64 0.302 0.587 12h 1307.63±253.82 1403.62±350.38 0.512 0.479 24h 1076.38±244.20 1122.88±329.78 0.135 0.716 48h 1034.75±207.24 1075.12±286.95 0.135 0.716 72h 850.38±191.54 919.04±302.70 0.362 0.551 FIB 0 2.36±0.42 2.24±0.68 0.235 0.631 6 h 3.18±0.51 2.96±0.60 0.829 0.369 12h 2.68±0.49 2.49±0.52 0.769 0.387 24h 2.38±0.51 2.31±0.49 0.090 0.766 48h 2.25±0.42 2.23±0.55 0.008 0.929 72h 2.33±0.55 2.18±0.36 0.763 0.389

重型颅脑损伤患者BPC较正常人增高,而亚低温治疗过程中BPC下降则是一个普遍的现象,且其下降过程与亚低温治疗的持续时间相关。亚低温组及常温组所有患者伤后早期即出现D-dimer异常增高,12 h内最明显,随后出现下降趋势,但直到伤后72 h仍持续高于正常水平。而FIB在伤后6 h内会逐渐升高,达到峰值后下降,随后维持于正常年低值。亚低温组无需血小板治疗者的GOS评分较需输注血小板治疗者高(H=12.997,P=0.000)。见表2、表3。

3 讨论

富含丰富的外源性凝血因子(凝血因子Ⅲ)是大脑组织的重要组织学特点之一,同时脑组织也是血液循环最丰富的组织,因此颅脑损伤后破坏了血脑屏障,导致大量的凝血物质释放入血,导致局部及全身的凝血功能异常。因此凝血功能紊乱(coagulation)是颅脑损伤后发生的常见并发症,研究表明其也是构成继发损伤及影响预后的重要因素之一[2]。凝血功能异常的发生除了因TF释放激活凝血系统外,另外一个重要的原因是损伤后合并缺氧、酸中毒、细菌感染或休克时,由于血管内皮细胞受损,触发内源性凝血途径和血小板聚集,以上两者共同导致了伤后的高凝状态及随后发生的纤溶亢进。这种凝血紊乱的情况在重型颅脑损伤患者伤后6 h内即可见[3],且严重影响着患者的预后[4-5]。

3.1 D-dimer的变化 D-dimer是纤维蛋白原的特异性降解产物,且不受其他因素的影响;另外,研究表明D-dimer的变化除与患者创伤程度有关,还与伤后病情演变过程有关,因此,在临床可作为一个判断患者伤情和预后的重要指标[2,6]。D-dimer的存在,证实了凝血酶和纤溶酶活性增加,反映了在高凝状态后继发性纤溶活性亢进,这有别于原发性纤溶亢进,半衰期约12 h,很多学者在临床研究中都检测到颅脑损伤急性期外周血D-dimer升高[7]。因此,D-dimer是反映体内高凝状态及纤溶状态的特异性指标[8-9],实施亚低温过程中测定其变化,可较好地反映凝血功能的改变。

本试验中,亚低温组及常温组所有患者伤后早期即出现D-dimer的异常增高,12 h内最明显,随后开始下降,但直到伤后72 h,仍持续高于正常水平。这说明上述反应在外伤后急性期内很快发生并达到最大程度,再逐渐减慢。D-dimer在伤后较长时间处于高位,提示这段时间内存在纤溶亢进,这可能是颅脑损伤后迟发性颅内血肿形成的危险因素之一。同时通过比较同一时间点2组患者D-dimer的变化我们发现,低温组D-dimer值在同一时间点均较常温组低,表明亚低温组在高凝状态后继发性纤溶活性亢进,状态无常温组明显,持续时间也较常温组短。

3.2 FIB的变化 FIB即凝血因子Ⅰ,是纤维蛋白的前体。它是血浆中的蛋白分子,可吸附在细胞表面,有较强的使邻近细胞间发生并联的作用,其含量增高表示血液处于高凝状态。Scherer等[10]发现,颅脑损伤患者伤后 6 h内FIB含量比正常人水平明显增高。Jinn-Rung[2]的研究报道FIB在颅脑损伤后6 h内出现高凝状态时明显升高,紧接着由于凝血因子的消耗,高凝阶段向低凝状态转换。

本试验中我们发现,所有患者FIB在伤后6 h内会逐渐升高,达到峰值后下降,亚低温组峰值较常温组低,这与文献报道的一致。在进行亚低温治疗及常温治疗后,亚低温组FIB回落较常温组快,12 h即降至正常水平,且趋于稳定。而常温组患者治疗后,FIB在峰值后急剧下降至正常低值,甚至有部分患者FIB水平低于正常水平,且回升缓慢,约72 h后2组患者FIB水平无明显区别。说明亚低温组高凝状态及纤溶亢进状态较常温组平和。

3.3 BPC的变化 Wagner等[11]报道在新生儿缺氧缺血性脑病窒息患者的亚低温组中,血小板计数较常温组显著减少,但因此造成凝血功能紊乱却不常见。Gasser等[12]发现在治疗重型颅脑损伤患者中,亚低温＞3 d者血小板计数降低的可能性较3 d内的患者多见。Shimokawa等[13]在其动物实验中表明血小板计数早期的下降对颅脑损伤后的高聚集状态有改善作用,故在一定范围内的血小板减少并不一定有害。同时他认为低温使血小板的功能受影响,延长“凝血瀑布”时间,但一般的凝血功能检查却不能检测其对于血流动力学、凝血功能等的影响。巩守平等[14]及 Watt等[15]证明颅脑损伤小鼠亚低温治疗早期血小板计数的下降和聚集功能的降低对伤后的高聚集状态有改善作用,可预防血液黏稠度增加、血流缓慢等。

重型颅脑损伤患者BPC会较正常人增高,但基本位于正常范围内。而亚低温治疗过程中BPC下降是一个普遍的现象,且其下降过程与亚低温治疗的持续时间相关。而同时期的凝血功能检查却未见明显异常,且血小板计数在亚低温治疗结束后多数可恢复至治疗前水平。这与 Yamamoto等[16]的结论一致,他认为亚低温治疗后血小板减少很常见,在治疗结束后血小板计数会恢复到治疗前。同时本试验结果表明,在亚低温治疗过程中,BPC出现明显下降者(BPC曾＜50×109/L)预后差,可作为评价预后的指标之一,但欠缺特异性及敏感性。

3.4 亚低温对凝血功能的综合影响 巩守平等[14]及Watts等[15]认为亚低温影响凝血功能的机制可能与以下因素有关：(1)亚低温促使钾离子向细胞内移动,血小板向肝脏聚集,引起血小板量的变化,温度对血小板功能的影响引起血小板质的变化;(2)低温减轻脑损伤,抑制脑组织凝血活酶的释放,从而抑制内源性或外源性凝血功能;(3)低温抑制了儿茶酚胺和皮质激素等的释放;(4)增加了纤维蛋白的溶解;(5)亚低温通过降低脑组织耗氧量、减少乳酸堆积、减轻脑水肿、抑制内源性产物的生成和释放、减少Ca2+内流、抑制凝血酶对脑组织的神经毒性作用等机制减轻脑损伤,从而抑制脑组织释放凝血活酶,达到抑制高凝状态;(6)亚低温抑制凝血因子和酶的功能。以上众多学者的研究表明,亚低温治疗抑制了颅脑损伤后凝血紊乱的重要启动因子-组织因子的释放,从而抑制早期的血液高凝状态和改善由此引起的纤溶亢进状态。

综上所述,如Harris等[17]的研究结果一致,32.0℃～34.0℃的亚低温治疗,并不会进一步加重纤溶亢进,而且能抑制颅脑损伤病人的早期高凝状态,减少继发性纤溶亢进对颅脑损伤造成的其他并发症,特别是对于预防创伤后病理性血栓的形成具有重要意义。

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