降低我国艾滋病患者病死率的几个关键措施

卢洪洲，陈军

1. 上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心感染科,上海 201508； 2. 复旦大学附属华山医院感染科,上海 200040； 3. 复旦大学上海医学院内科学系,上海 200032

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染所引起的获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)已是影响全球人类健康的重要传染病之一。据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)估计，全球目前约有3 400万HIV感染者。我国HIV感染者也逐渐增多。据估计，截至2011年，我国共有78万HIV/AIDS患者[1]。

随着医学的发展，自1987年第1个抗HIV治疗药物齐多夫定(zidovudine, AZT)问世以来，人们已先后研制出分别作用于HIV感染过程中不同阶段的6类26种抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)药物。另外还有多种药物联合制剂。多种类药物联合应用构成的高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)显著提高了HIV/AIDS患者的生存率和生活质量。

目前虽然HIV感染在我国仍呈低流行趋势，但由于20世纪90年代末和21世纪初感染HIV的患者逐渐进入AIDS期，使HIV/AIDS患者病死人数不断上升。2007～2011年，我国报告新增AIDS患者分别为10 742、14 509、20 056、34 188和39 183例，病死病例则从2007年的5 544例逐渐增加到2011年的21 234例[1]。因此，HIV/AIDS已取代以往的结核病(tuberculosis, TB)与狂犬病成为我国规定报告传染病中的头号杀手[2]，如何降低我国HIV/AIDS患者的病死率成为亟待解决的重要问题。流行病学资料显示，我国2002～2009年HIV/AIDS患者病死病例主要集中于30～44岁人群，男性显著多于女性，而其中病死率最高人群为静脉吸毒患者[3]。我国HIV/AIDS患者的病死率与ART的不可及和晚治疗密切相关[3,4]。因此，为有效降低HIV/AIDS患者的病死率，需要针对性地解决上述问题。

1 提高患者对ART的依从性，增加药物种类，扩大ART覆盖面

虽然我国对HIV感染者已开展ART，但患者对治疗的依从性仍是重要问题，其中既有HIV感染者对药物治疗的认识问题，也有对不良反应难以忍受及对服药的监管问题。不规则用药与耐药性密切相关。如何将有效教育与监管并举,提高HIV感染者对药物治疗的依从性，将是卫生教育、临床治疗与药物检验联合实施的重要工作。另一方面，虽然目前已有26种药物可用于治疗HIV感染，但我国可用的治疗药物仍限制在少数几种，包括去羟基苷(didanosine, ddI)、司坦夫定(stavudine，d4T) 、AZT、替诺福韦(tenofovir，TDF)、依非韦伦(efavirenz，EFV)、奈韦拉平(nevirapine，NVP)、茚地那韦(indinavir，IDV)、洛匹那韦/利托那韦(lopinavira/ritonavir，Kaletra)及拉替拉韦(raltegravir，RAL)。其中ddI、d4T由于药物不良反应等原因目前已较少使用；而RAL不在目前国家免费ART方案范围内；TDF与Kaletra则作为在治疗AIDS合并乙型肝炎或出现HIV耐药等特殊情况时使用。这严重限制了国内可用的治疗方案。在一线治疗方案中的药物出现耐药或不能耐受时，患者将可能面临无药可用的尴尬。我国目前一线治疗方案不良反应发生率高，其中约11.6%患者发生重度不良反应[5]。而随着HIV/AIDS患者治疗时间的延长，HIV耐药发生率也将逐渐增高。目前仅有1.8万例成人和216例儿童患者使用二线治疗方案[1]。因此，增加我国可用的ART药物迫在眉睫。

同时，ART的覆盖面也应进一步加大。据估计，截至2011年底，全国共有12.6万例AIDS患者接受了免费ART，而2011年底全国共有15.4万例AIDS患者[1]。因此，至少约3万例AIDS患者尚未接受免费ART，此外还有大量尚未进入AIDS期但符合目前免费ART标准的HIV感染者也应接受ART。ART是目前唯一有效抑制HIV复制的手段。数据显示，我国2002～2009年ART覆盖率从0升至63.4%，而HIV/AIDS患者病死率从39.4/百人年降至14.2/百人年[3]。因此，进一步扩大ART覆盖对减少HIV/AIDS患者病死率有重要意义。

2 加大检测力度，早诊断和早治疗

早诊断和早治疗对降低HIV感染者病死率具有重要意义。计算机模拟发现，发达国家的男同性恋者，如果未感染HIV，其预期寿命为82岁。假如他们在平均年龄30岁时感染HIV，如果诊断较早，在CD4细胞计数中位数为432个/μl时开始治疗，其平均年龄将达到75岁，即比正常人少7年寿命；如果在CD4细胞计数中位数为140个/μl时开始治疗，其预期寿命为70.5岁，即比正常人少11.5年[6]。而我国HIV感染者诊断普遍较晚，诊断时CD4细胞计数中位数仅为201个/μl[3]。导致该现象的原因有多种，部分是因为人们对疾病不了解，部分则是因为怕受歧视而不愿检测。因此，需开展普及教育，鼓励人们进行HIV抗体筛查，加大检测力度，尤其应当重视高危人群，使其定期复查。

除诊断较晚外，由于治疗费用及药物治疗可能带来不良反应等诸多因素，HIV感染者并非在诊断后即开始治疗。2002～2009年我国HIV/AIDS患者开始治疗时，CD4细胞计数中位数仅为194个/μl[3]。2010年前，WHO成人抗病毒治疗指南建议在患者CD4细胞<200个/μl时开始ART。多项研究显示，提早治疗对HIV感染者的预后有益[7]。来自18个大规模临床研究的资料显示，在CD4细胞251～350个/μl时开始治疗的患者死亡风险是351～450个/μl时开始的1.2倍[8]。因此，2010年WHO抗病毒治疗指南将开始ART的标准从200个/μl调整到350个/μl[9]。鉴于ART可抑制病毒复制，从而减少HIV复制所导致的非AIDS相关性疾病(如心血管疾病等)，美国最新治疗指南中更以专家建议的形式将治疗时间提前到CD4细胞>500个/μl[10]。早期治疗除延长患者寿命外，还有减少HIV传播的益处。2011年的一项临床研究显示，在CD4细胞>350个/μl时即开始ART可减少HIV传播风险约96%[11]。此外，有步骤地开展早检测和早治疗也可有效降低HIV耐药的发生和传播。我国目前抗病毒治疗指南中将HIV感染者的治疗起始标准定为CD4细胞<350个/μl。因此，适当降低启动ART的标准以使患者更早得到ART，对我国HIV/AIDS防治都有重要意义。

3 重视并加强对并发症的治疗，科学统计病死率

由于我国HIV感染者就诊较晚(往往已进入AIDS期)，患者常伴有机会性感染，因而严重影响预后。多项研究显示，我国CD4细胞较低AIDS患者的主要死因是肺部感染和中枢神经系统感染，而CD4细胞较高患者则以非AIDS相关性死因为常见[12-15]。因此，应科学统计AIDS的病死率。

在肺部感染中，以TB尤为常见。由于我国是TB高流行国家，HIV/AIDS患者中TB发病率较高。HIV-TB在诊断和防治方面均存在较大困难。HIV-TB患者由于临床症状表现不典型，影像学表现及痰涂片灵敏度不高，而结核分枝杆菌培养耗时较长，因此诊断较为困难。最近的γ干扰素分泌试验(interferon γ release assay, IGRA)和基于脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan, LAM)的检测为HIV-TB诊断提供了新方法[16, 17]。其中IGRA在HIV感染者中诊断活动性TB的灵敏度约77%，特异度约63%～76%；而LAM检测的灵敏度约51%，特异度为90.7%，在CD4细胞计数较低患者中灵敏度更高。由于HIV感染者中TB的发病率与CD4细胞计数呈负相关，因此ART可减少HIV感染者的TB风险。据估计，在资源有限国家，ART可减少HIV感染者TB风险54%～92%[18]。在HIV-TB治疗方面，目前也存在较多问题。由于要同时进行ART和抗TB治疗，需注意如何处理两者先后顺序及挑选合适治疗药物以避免药物之间的相互作用。在HIV-TB患者中，过早开始ART有发生免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)的风险，而推迟ART则有免疫力进一步被破坏的风险。多项临床研究显示，尽早开始ART，即在抗TB 2周后就开始ART可显著降低病死率[19, 20]。除TB外，HIV/AIDS患者还有许多机会性感染，包括隐球菌感染、肺孢子菌感染等均需临床医护人员正确处理。除机会性感染，AIDS相关性肿瘤及非AIDS相关性疾病，如心脑血管疾病、代谢性疾病、外科疾病等均需引起重视。然而，目前我国HIV/AIDS患者多在传染病专科医院接受治疗，因此对非AIDS相关性疾病的诊治需进一步加强，以降低HIV感染者的病死率。综合医院收治AIDS患者将是今后的方向。

此外，应改变目前以疾病预防控制机构为主导治疗HIV/AIDS患者的局面。尊重医疗规律，HIV/AIDS患者应在医院接受救治。在医疗体制改革中，应建立流动人口异地临床检测、机会性感染和抗病毒治疗费用报销机制。目前部分省份自疾病预防控制中心初筛阳性到定点医院给患者应用药物需时达8周，而多数晚期患者在这8周内死亡。加快转介，建立病例发现激励机制等均有利于降低HIV/AIDS患者的病死率。

4 结语

虽然目前仍无可推广治愈HIV/AIDS患者的方法，也缺乏预防HIV感染的有效疫苗，但至少已有一些措施能降低HIV/AIDS患者的病死率。本文试图综合公共卫生、药物研发及应用、临床医疗及医疗行政管理等方面，对降低HIV/AIDS患者病死率的关键问题作一综合概述，供相关业务专家及行政管理专家讨论。

[1] Ministry of Health of the People’s Republic of China. 2012 China AIDS Response Progress Report [R/OL]. Beijing, Ministry of Health of the People’s Republic of China, 2012. http://www.unaids.org/en/dataanalysis/knowyourresponse/countryprogressreports/2012countries/ce_CN_Narrative_Report%5B1%5D.pdf.

[2] 中华人民共和国卫生部. 2011 年度全国法定传染病报告发病、死亡统计表[EB/OL]. http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohjbyfkzj/s3578/201202/54106. htm.

[3] Zhang F, Dou Z, Ma Y, Zhang Y, Zhao Y, Zhao D, Zhou S, Bulterys M, Zhu H, Chen RY. Effect of earlier initiation of antiretroviral treatment and increased treatment coverage on HIV-related mortality in China: a national observational cohort study [J].Lancet Infect Dis, 2011,11(7):516-524.

[4] Zhang Y, Dou Z, Sun K, Ma Y, Chen RY, Bulterys M, Zhao Y, Zhu H, Liu Z, Zhang F. Association between missed early visits and mortality among patients of China national free antiretroviral treatment cohort [J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2012,60(1):59-67.

[5] 陈军, 张仁芳, 郑毓芳,刘莉,潘承恩,卢洪洲. 高效抗反转录病毒治疗一线方案的安全性和耐受性研究[J]. 中华临床感染病杂志， 2009,2(3):139-142.

[6] Nakagawa F, Lodwick RK, Smith CJ, Smith R, Cambiano V, Lundgren JD, Delpech V, Phillips AN. Projected life expectancy of people with HIV according to timing of diagnosis [J]. AIDS, 2012,26(3):335-343.

[7] Severe P, Juste MA, Ambroise A, Eliacin L, Marchand C, Apollon S, Edwards A, Bang H, Nicotera J, Godfrey C, Gulick RM, Johnson WD Jr, Pape JW, Fitzgerald DW. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti [J]. N Engl J Med, 2010,363(3):257-265.

[8] When To Start Consortium, Sterne JA, May M, Costagliola D, de Wolf F, Phillips AN, Harris R, Funk MJ, Geskus RB, Gill J, Dabis F, Miró JM, Justice AC, Ledergerber B, Fätkenheuer G, Hogg RS, Monforte AD, Saag M, Smith C, Staszewski S, Egger M, Cole SR. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies [J]. Lancet, 2009,373(9672):1352-1363.

[9] World Health Organization. Rapid advice antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Geneva, 2009 [EB/OL]. http://www.who.int/hiv/pub/arv/rapid_advice_art.pdf.

[10] Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents [EB/OL]. In: Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. 2012. http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf.

[11] Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, Hakim JG, Kumwenda J, Grinsztejn B, Pilotto JH, Godbole SV, Mehendale S, Chariyalertsak S, Santos BR, Mayer KH, Hoffman IF, Eshleman SH, Piwowar-Manning E, Wang L, Makhema J, Mills LA, de Bruyn G, Sanne I, Eron J, Gallant J, Havlir D, Swindells S, Ribaudo H, Elharrar V, Burns D, Taha TE, Nielsen-Saines K, Celentano D, Essex M, Fleming TR, HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy [J]. N Engl J Med, 2011,365(6):493-505.

[12] 卢祥婵,黄爱春,欧汝志,李雪琴,邓建宁. 艾滋病住院患者137例死亡原因分析 [J]. 中国临床新医学,2012,5(3):204-206.

[13] 陈红,李文俊,刘亚玲,刘大凤,张玲. 艾滋病19例死亡原因分析 [J]. 四川医学,2009,30(9):1439-1441.

[14] 王丽,张艳云,张双梅,汪习成,李余仙,陈兴琼. 159例艾滋病死亡病例临床分析 [J]. 医药前沿,212,2(8):66-67.

[15] 郑毓芳, 江雪艳, 齐唐凯,刘莉,张仁芳,沈银忠,王江蓉,卢洪洲. 89例HIV/AIDS患者死亡原因分析 [J]. 中华临床感染病杂志,2008,1(1):27-29.

[16] Chen J, Zhang R, Wang J, Liu L, Zheng Y, Shen Y, Qi T, Lu H. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of active tuberculosis in HIV-infected patients: a systematic review and meta-analysis [J]. PLoS One, 2011,6(11):e26827.

[17] Minion J, Leung E, Talbot E, Dheda K, Pai M, Menzies D. Diagnosing tuberculosis with urine lipoarabinomannan: systematic review and meta-analysis [J]. Eur Respir J, 2011,38 (6):1398-1405.

[18] Lawn SD, Kranzer K, Wood R. Antiretroviral therapy for control of the HIV-associated tuberculosis epidemic in resource-limited settings [J]. Clin Chest Med, 2009,30(4):685-699, viii.

[19] Lawn SD, Torok ME, Wood R. Optimum time to start antiretroviral therapy during HIV-associated opportunistic infections [J]. Curr Opin Infect Dis, 2011,24 (1):34-42.

[20] Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray A, Gengiah T, Nair G, Bamber S, Singh A, Khan M, Pienaar J, El-Sadr W, Friedland G, Abdool Karim Q. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy [J]. N Engl J Med, 2010,362(8):697-706.