无患子皂苷对压力超负荷模型大鼠血流动力学及左心室肥厚的影响

王 靓，施 慧，龙子江，黄金玲，陈 明，王雅娟，卞 海

（安徽中医学院药理学教研室，安徽合肥230038）

无患子皂苷是从无患子科植物无患子的果实中提取的皂苷成分。据《中华本草》记载，无患子的根、果均可入药，能清热解毒、化痰止咳，果实含无患子皂苷等三萜皂苷，本课题组前期的研究已发现无患子皂苷对原发性及肾性高血压模型大鼠有显著的降压作用［1-3］。心肌肥厚是高血压重要的合并症，是冠心病的易患因素和心力衰竭的前期病变，是心脏对多种疾病包括高血压、机械压力负荷、心肌梗死、心律失常、内分泌机能紊乱以及心肌收缩蛋白基因突变而产生的适应性病理反应，而持续性的心肌肥厚能够引起扩张性心肌病、心律失常、心力衰竭甚至猝死。本实验通过探讨无患子皂苷对腹主动脉缩窄制备的压力超负荷模型大鼠的抗心肌肥厚作用及对血流动力学的影响，为临床指导无患子皂苷用于抗心肌肥厚治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 实验动物 78只SD大鼠体重180 g～220 g，由安徽医科大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK（皖）2005-0001。

1.1.2 主要药品及仪器 无患子皂苷，由无患子果实中提取，纯度达到90%以上，由安徽省医学研究所化学室提供；缬沙坦胶囊由北京诺华制药有限公司生产，国药准字 H20040217，批号：X0780；Medlab生物信号采集处理系统由南京美易科技有限公司生产；ASP300型全自动组织脱水机由德国徕卡公司生产；DP70型显微镜由日本奥林巴斯公司生产。

1.2 实验方法［4-6］

SD雄性大鼠，随机分为假手术组、模型组、阳性组（21.6 mg/kg）、无患子皂苷小（54 mg/kg）、中（162 mg/kg）、大剂量组（486 mg/kg）6组，每组 13只（保证检测指标时每组剩余10只）。各组大鼠以3.5%水合氯醛10 mL/kg腹腔注射麻醉，打开腹腔，分离两肾动脉之间的腹主动脉，除假手术组外，其余各组沿腹主动脉平行放置一直径为0.7 mm的医用针头，用手术线结扎后，抽出注射针头，闭合腹腔并注射青霉素钠4万U/只，连续3 d抗感染。手术后4 w，假手术组、模型组以1 mL/100 g蒸馏水灌胃，其余4组给予相应剂量药物，药物均以蒸馏水配制，灌胃容积为1 mL/100 g体重，1次/d，连续给药4 w。末次给药后30 min，各组大鼠以氨基甲酸乙酯麻醉，分离右侧颈总动脉，插入导管至左心室，另股动脉插管，用Medlab生物信号采集处理系统检测收缩压（SBP）、左室压（LVSP）、左室舒张末期压（LVEDP）和左室最大变化速率（±dp/dtmax）变化，并取心脏称左心室重量，计算左心室重量指数。

左心室重量指数（mg/g）=左心室重量（mg）/体重（g）

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 无患子皂苷对压力超负荷模型大鼠左心室重量指数的影响

结果见表1。

表1 无患子皂苷对压力超负荷模型大鼠左心室重量指数的影响 （±s）

表1 无患子皂苷对压力超负荷模型大鼠左心室重量指数的影响 （±s）

注：与模型组比较，1）P<0.05，2）P<0.01

?

由表1可见，腹主动脉缩窄后，模型大鼠左心室重量显著增加，且左心室重量指数与假手术组比差异有统计学意义（P<0.01），说明模型大鼠由于压力超负荷出现了代偿性的左心室肥厚，心肌肥厚模型成功；而无患子皂苷中剂量及大剂量组能显著降低模型大鼠左心室重量及左心室重量指数，与模型组比差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05），说明无患子皂苷能够有效地抑制压力超负荷导致的左心室肥厚。

2.2 无患子皂苷对压力超负荷模型大鼠血流动力学的影响

结果见表2。由表2可见，腹主动脉缩窄后，模型大鼠SBP、LVSP和LVEDP较假手术组明显升高，差异有统计学意义（P<0.01），说明压力超负荷模型成功；而无患子皂苷各剂量组较模型大鼠SBP、LVSP和LVEDP水平显著降低，差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05），说明无患子皂苷能够显著改善腹主动脉缩窄导致的压力超负荷心肌肥厚模型大鼠的血流动力学改变。

表2 无患子皂苷对压力超负荷模型大鼠SBP、LVSP、LVEDP和±dp/dtmax的影响 （±s）

表2 无患子皂苷对压力超负荷模型大鼠SBP、LVSP、LVEDP和±dp/dtmax的影响 （±s）

注：与模型组比较，1）P<0.05，2）P<0.01

组别 n 剂量（m g/k g） S B P（m m H g） L V S P（m m H g） L V E D P（m m H g） ＋d p/d t m a x（m m H g/s） －d p/d t m a x（m m H g/s）假手术组 10 - 118.06±12.50 2） 143.99±14.98 2） -1.32±2.10 2） 12892.00±1892.68 8272.30±840.99模型组 10 - 155.36±11.03 189.91±14.42 2.72±0.55 14757.70±1919.30 8314.10±819.99阳性组 10 21.6 128.64±10.40 2） 160.51±11.05 2） 1.96±0.53 2） 13898.00±1720.82 8267.10±739.90小剂量组 10 54 140.60±11.56 1） 175.00±13.10 1） 2.20±0.67 14414.30±1359.19 8285.80±585.75中剂量组 10 162 132.26±12.71 2） 166.84±15.62 2） 2.06±0.42 1） 14032.70±1393.80 8323.00±465.93大剂量租 10 486 126.18±8.65 2） 157.99±12.23 2） 2.01±0.41 2） 14046.30±1122.01 8347.90±522.03

3 讨 论

心室肥厚的产生是心脏为了维持正常的泵血功能，借助心肌结构的改变对过度的压力负荷产生的代偿，表现为心肌细胞体积增大，心肌组织增生及无细胞分裂和细胞数增多，心脏的顺应性和循环泵功能降低［4］。心肌肥厚早期是对心室内压力增加的一种有益的适应性反应，可增加心输出量，维持组织器官的血流灌注，但这种代偿并非全是良性的，越来越多的研究表明，心肌肥厚是加重冠心病、心力衰竭和脑卒中等心血管疾病的独立危险因素［5］。诱发心肌肥厚的细胞外刺激信号主要包括：机械性因素、神经体液因素和细胞因子。当周围血管阻力增高时，心脏压力负荷过重，刺激心肌纤维蛋白合成，心肌细胞体积增大，肌节增多，伴间质增生，从而导致心肌肥厚［6］。其机制可能是由于增加的压力负荷直接通过牵张心肌细胞膜上一些敏感性离子通道进行向下转导，引起心肌细胞内钙离子浓度的变化，从而引起其下游的各种生物分子发生磷酸化或者去磷酸化反应，导致细胞代谢产物的变化，最后可以增加心肌细胞内蛋白质和糖原等的合成，同时也可能是通过刺激局部心肌组织产生各种各样的神经体液因子来间接刺激心肌细胞内蛋白质的合成，最后导致心肌细胞的肥大［7-8］。

目前临床上用于治疗心肌肥厚的药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和钙离子通道阻滞剂，但皆因存在不同程度的副作用而使其临床应用受到一定限制。心肌肥厚是一个长期的过程，因此寻找一些疗效好而毒副作用低的药物显得十分重要。

本课题组在前期研究证实无患子皂苷具有显著降压作用的基础上，通过腹主动脉缩窄术复制压力超负荷模型大鼠，诱发大鼠出现左心室肥厚，本实验结果显示模型大鼠左心室重量、左心室重量指数、SBP、LVSP和LVEDP显著增高，说明模型复制成功，而无患子皂苷可以显著抑制压力超负荷所导致的左心室肥厚，同时降低模型大鼠SBP、LVSP和LVEDP，改善血流动力学。因此，证明无患子皂苷对压力超负荷所诱发的心肌肥厚模型大鼠有较好的防治作用，但其逆转心肌肥厚的作用机制仍需进一步深入探讨，以期为其临床用于治疗心肌肥厚提供依据。

［1］王维胜，龙子江，张玲，等.无患子皂苷对肾性高血压大鼠血压及左心室血流动力学的影响［J］.现代中医药，2007，27（3）：63-64.

［2］龙子江，陈明，王秋立，等.无患子皂苷对大鼠动脉血压影响的实验研究［J］.中国实验方剂学杂志，2009，15（6）：53-54.

［3］卞海，龙子江，陈明，等.无患子皂苷对原发性高血压大鼠的影响［J］.中成药，2009，31（3）：367-368.

［4］李仪奎.中药药理实验方法学［M］.上海：上海科学技术出版社，2006：307.

［5］蔡辉，张群燕，赵智明，等.压力负荷增加大鼠左心室重构模型的建立［J］.医学研究生学报，2010，23（2）：150-151.

［6］严丽，梁黔生，杨光田.丹参酮HA磺酸钠盐抑制腹主动脉缩窄高血压大鼠的心肌肥厚［J］.中华高血压杂志，2009，17（2）：119-120.

［7］郭秋红，赵淑明，张一昕，等.葶苈生脉方对慢性心力衰竭大鼠血流动力学的影响［J］.河北中医药学报，2009，24（2）：5-7.

［8］张伟，张连峰.高血压心室肥厚机制的研究进展［J］.中国比较医学杂志，2009，19（9）：63-66.