脊柱结核治疗进展

鲍玉成 综述，王 勇，张文龙 审校 (天津市海河医院，天津 300000)

脊柱结核是一种继发性病变，约90%继发于肺结核[1]，邻近脏器的病灶也可以直接扩散到脊柱。Keith H等研究表明，脊柱结核也可通过静脉或淋巴传播导致发病[2]。脊柱结核占骨关节结核的75%，每年约有(3～5)万脊柱结核患者，其中颈椎占3.1%，胸椎占31.5%，腰椎占45.7%，胸腰段占10.6%，腰骶段占9%[3]。伴随着人类免疫系统缺陷病毒感染/艾滋病(HIV/AIDS)的流行、糖尿患者的增加全球结核病发病率，其中脊柱结核呈明显回升趋势。据世界卫生组织统计，全球每年新发病例约800万例，中国是全球结核病高负担国家之一[4－7]，临床发现脊柱结核会引起患者截瘫、脊柱后凸畸形等严重后遗症，是导致非损伤性截瘫最重要的原因之一[8]，因此脊柱结核是脊柱外科研究的重点内容。本文从单纯应用抗结核药物治疗早期脊柱结核、外科病灶清除术、自体骨植骨融合以及组织工程人工骨在骨结核治疗中的应用进行了简要的综述。

1 内科药物治疗脊柱结核

骨关节结核的治疗遵循“早期、联合、适量、规律、全程”，药物治疗贯穿整个过程，常用标准化疗方案3HRSE(Z)/6－15HRE(Z)，即H、R、S、E(Z)联用3 个月后停用S，其他三药继续治疗6～15个月，脊柱结核一般疗程为18个月。短程化疗方案分为连续组和间歇组。连续组疗程:9个月4SHRE/5HRE。间歇组疗程:9 个月 4SHRE/5H3R3E3[9－10]。施建党等[1]对36例督导下单纯应用抗结核药物治疗脊柱结核患者采用联合用药(3HRZS/1～15 HRZ)，疗程4～18个月。结果表明脊柱结核采用督导下单纯抗结核药物治疗可以取得良好的疗效。但临床表明单纯抗结核药物治疗脊柱结核仅适用于①病史少于6个月的早期初治病例;②全身及局部症状轻，腰背僵为主要症状;③未出现窦道、明显的脓肿、较大的死骨以及空洞;④脊柱稳定性好、骨缺损较小、后凸畸形＜20°;⑤无神经功能障碍。

单纯抗结核药物治疗严重的脊柱结核需服大量的抗结核药物以保证病灶部位的药物有效浓度，易造成肝肾损伤。部分病例用药时间延长，不良反应相应增多，这可能导致化疗终止，严重的可危及患者生命而且难以根治病灶，应联合手术治疗才能达到较好的预后效果[11－12]。

2 外科治疗脊柱结核

传统脊柱结核骨缺损手术方案多采用局部病灶清除术，自体骨植骨融合，但术后需卧床3～6个月，易出现肺部、泌尿系统感染。我国脊柱结核病灶清除术是上世纪50年代成功开展起来的，手术的主要目的是对坏死、无血运或不可逆的病变组织进行清除，使脊髓的压迫解除，阻止后凸畸形发展及对此进行矫正，利用植骨使脊柱的稳定性得到重建。手术方式根据手术目的不同也有相应的调整，依据患者的不同情况制订有针对性的手术方案[13]，最佳的手术时机在结核杆菌发生感染的早期，患者盗汗、发热、疼痛等结核中毒的症状得到控制，全身无其他活动性结核病灶。临床研究显示决定脊柱结核远期疗效的关键环节是脊柱稳定性的重建与维护，脊柱结核在术后因严重破坏的脊柱稳定性，导致植骨块下沉、易吸收、滑脱，假关节发生率均呈较高水平，同时还是脊柱结核复发的主要原因[14－16]。

在脊柱结核的手术治疗中，取患者自体骨进行植骨融合的方法已在临床上广泛应用并取得较好的效果。但是自体骨植骨因其来源有限，且取自体骨会带来手术出血增多、供骨区长时间疼痛、感觉异常等并发症，并增加感染机会，给患者带来痛苦。因此为了减少手术时间和创伤，避免供骨区并发症，尤其当患者植骨需求量大而自体骨量不足时，就需要考虑人工骨的补充植骨途径。

3 组织工程人工骨在脊柱结核中的研究与应用

在结核病灶内放置内固定物曾一直被视为禁忌，认为会有细菌粘附在固定物表面上从而增加感染率和复发的机会。Kee－Yong Ha等通过临床对比研究后认为结核杆菌在内固定表面形成的菌落数少，抵抗化疗药物力弱，也不影响结核杆菌对化疗药物的敏感性。Klockmer报道了用病灶清除加椎体间植骨治疗脊柱结核可达到满意的治疗效果[17－20]。

上个世纪80年代美国科学家Langer与Vacanti提出了“组织工程”这一再生医学概念，它是研究和开发具有修复和改善损伤组织功能的生物替代物的一门科学，其原理和方法是先在体外将细胞种植于具有良好生物相容性、可被人体吸收的生物材料上形成细胞生物材料复合支架，并将该支架植入机体组织、器官病损部位，以达到修复创伤和重建功能目的。在修复、改善、替代人体组织或功能的生物装置的生命科学工程技术[21－22]。尤其是利用纳米材料、生物可降解高分子材料、包载结核药物制备具有缓释作用与自然骨结构、组分及功能均相似的仿生型骨支架成为骨组织工程中的研究热点[23]。

3.1 纳米羟基磷灰石复合人工骨:羟基磷灰石(HA)因其组成成分，结构性质与人骨组织中的无机质近似，以及良好的生物学特性(生物相容性，骨引导作用，可与自然骨键合)而成为极其活跃的研究领域。刘越等制备了纳米羟基磷灰石/明胶/纤维蛋白胶/rhBMP－2三维多孔隙仿生型支架，电镜观察支架内部细胞在材料表面均匀黏附，生长状态良好，并有基质分泌[24]。rhBMP－2从支架内部缓慢释放达40d。支架显示与自然骨相似的三维孔隙性结构及组分，同时缓释rhBMP－2，促进BMSCs黏附、增殖及成骨分化的能力。王群波等将纳米羟基磷灰石聚酰胺66(n－HA/PA66)复合人工椎体用于治疗胸腰椎椎体肿瘤，对14例胸腰椎肿瘤患者行胸腰椎前路椎体切除、复合人工椎体植入、前路钉板内固定术[25]。术后随访3～18个月，平均10个月，复合人工椎体植骨融合率85.7%，无内固定松动及螺钉断裂，疗效满意。王晓林等利用羟基磷灰石生物微晶玻璃治疗12例脊柱结核，其中1例因对侧脓肿及病灶清除不彻底，术后一个月窦道形成，再次手术时，见人工骨表面大部分被软组织覆盖，骨与人工骨块接触紧密，取出人工骨块用酒精浸泡30分钟，病灶清除完毕后，再次将其植人，术后创口 I期愈合，观察随访6个月无复发[26]。HA复合人工骨具有良好的生物相容性、植入融合率高、牢固可靠、使用方便、长度可按需截取、费用低廉是理想的骨移植替代材料。

3.2 医用硫酸钙(Osteoset)人工骨:医用硫酸钙(Osteoset)于1996年6月通过美国食品与药品委员会论证，临床证明是安全有效的，Osteoset所产生的骨组织在质量上与自体骨相似、生成骨组织的强度与自体骨填塞应力强度无差异。张闻力等应用医用硫酸钙(Osteoset)人工骨与自体骨混合植骨，对24例胸腰椎结核患者行一期前路病灶清除术、Osteoset人工骨加自体骨植骨并内固定术观察患者局部伤口情况，无不良反应，脊髓神经功能恢复情况良好[27]。定期影像学检查(脊柱x线片和CT扫描)，对植骨融合和后凸畸形矫正的情况进行评定和分析。结果所有患者术后伤口均Ⅰ期愈合，未见不良全身反应。随访6～24个月，平均15个月，影像学检查显示内固定位置良好、无松动、结核病灶均无复发，术后6个月24例患者植骨部位均获骨性融合，具有良好的生物相容性、骨传导性和可降解性，无患者出现排斥、过敏和毒性反应。李坛珠等用Osteoset人工骨加自体骨移植治疗胸腰椎脊柱结核与自体骨移植的比较[28]。采用实验组20例，病灶彻底清除后带妥布霉素的Osteoset人工骨加自体骨植骨内固定;对照组20例，病灶彻底清除后单纯自体骨植骨内固定。实验评估:根据术前、术后、术后3个月、6个月、12个月患者脊柱X线正侧位片及CT扫描对两组患者的骨融合和畸形矫正情况进行评定和分析。结果Osteoset人工骨加自体骨植骨术后3个月融合率为40%(8/20);术后6个月融合率为85%(17/20)，单纯自体骨植骨术后3个月融合率为10%(2/20例)，术后6个月达55%(11/20)。术后1年两组的融合率均为100%。结论:Osteoset人工骨在胸腰椎脊柱结核骨融合术中可以补充植骨量与单纯使用自体骨植骨相比达到骨性愈合的时间较短，作为一种骨移植替代材料，医用硫酸钙(Osteo－set)人工骨在临床上也得到了较多应用。

3.2 药物降解缓释:孟丹等通过动物实验观察分析新型的、可注射壳聚糖微球/磷酸钙骨水泥的生物相容性、生物降解性、成骨特性及其临床可操作性。方法:12只新西兰大白兔的股骨髁部钻取直径4 mm、深6 mm的洞造成骨缺损，每只大白兔左右两侧股骨分别注入实验材料壳聚糖微球/磷酸三钙骨水泥和对照材料－α－磷酸三钙骨水泥。扫描电镜观察骨－骨水泥界面的超微结构。结果显示壳聚糖微球/磷酸三钙骨水泥第8周时有少量降解，第16周时降解吸收较多，壳聚糖微球降解后在骨水泥内部原位形成了大小不等的孔隙。24周时材料大量降解，仅存少量大粒径壳聚糖微球，降解同时有大量新骨生成。壳聚糖微球/磷酸三钙骨水泥在骨组织内具有良好的生物相容性和骨结合能力。在骨修复过程中，较对照材料α－TCP骨水泥降解速度快，并可引导新骨生成[29]。

孟晓林等对26例脊柱结核合并巨大冷脓肿，在施行病灶清除椎间植骨的同时植入以异烟肼、利福平与赋形剂明胶制成的缓释药膜，药物释放量稳定，持续释放维持时间长，术后随访时间最长5年2个月，效果良好，随访1年未发生复发[30]。脊柱结核合并巨大冷脓肿患者大多为多椎体受累，即使全身应用抗结核药，病灶区域也很难达到有效杀菌浓度，往往导致结核菌复燃，缓释抗结核药能在病灶区持续释放，使病灶中的结核菌长期处于高浓度抗结核药物之中，有效杀灭残留结核菌，从而达到减少复发或根治目的。

4 结语

随着全球结核病的再次蔓延，人们对脊柱结核的关注也愈发重视起来。脊柱结核应早期诊断治疗，手术清除死骨应以规范化治疗为前提，充分考虑对脊柱稳定性的重建。骨组织工程的研究随着细胞生物学、分子生物学、临床医学、材料学等的发展，一定能够发现伴随新骨生长不断降解释放药物的人工骨材料和可大量增殖生长的种子细胞。为骨结核造成的骨缺损提供一个结构仿生、功能仿生、自我修复的新型骨从而替代自体骨移植，使患者解除痛苦，减少复发，早日康复。

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