FOLFOX4与FLP方案治疗晚期胃癌的疗效比较

余嘉文

我国胃癌的发病率和死亡率均处于各种肿瘤的前列。据2006年全国肿瘤登记地区的统计报告显示，我国胃癌的发病率和死亡率分别为35.02/10万和26.08/10万，均位于所有肿瘤的第2位。多数患者就诊时，肿瘤已处于Ⅲ、Ⅳ期，常常失去根治性手术机会。药物治疗在晚期或转移复发的胃癌患者治疗中尤为重要。但目前尚无统一的标准化疗方案。铂类联合5-FU是进展期胃癌的常用方案。本文分析我科于2007年1月至2010年12月收治的55例接受FOLFOX4或FLP方案一线治疗晚期胃癌患者的临床资料，评价和比较两种方案的疗效、不良反应及生存情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 55例患者随机分为两组，两组病情、性别、年龄比较差异无统计学意义，具有可比性。55例晚期胃癌患者男40例，女15例，年龄41～78岁，平均年龄61岁。均有胃镜病理依据证实为腺癌。转移部位:肝脏30例，肺18例，淋巴结转移42例，腹盆腔种植合并腹水6例。27例行FOLFOX4方案化疗，28例行FLP方案化疗。

入组条件:①经病理学证实的晚期胃癌患者;②年龄41～78岁，体能状况评分KPS＞70分;③有明确的观察指标，影像学病灶最大直径＞10 mm;④均为无法手术，TNM分期为Ⅳ期的初治病例;⑤无重要器官功能严重损害;⑥无中枢神经系统转移病灶;⑦预计生存期＞3个月。

1.2 方法 FOLFOX4组:应用奥沙利铂85 mg/m2静脉输注3 h，第一天;亚叶酸钙200 mg/m2静脉输注，第1、2天;5-氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，第1、2天，5-氟尿嘧啶600 mg/m2静脉持续泵入22 h，第1、2天，每2周重复。FLP组:顺铂30 mg/m2静脉滴注，第1～3天，亚叶酸钙200 mg/m2静脉输注，第1～5天，氟尿嘧啶500 mg/m2静脉滴注，第1～5天，每3周重复。两组患者均至少行三周期化疗，评估其疗效及毒副作用。

1.3 疗效及毒副反应评定 参照WHO关于可测量或可评价病变的统一标准，分为完全缓解(CR):肿瘤完全消失，持续4周;部分缓解PR:肿瘤缩小≥50%，持续4周无新的病变(以肿瘤2条最大直径乘积表示);稳定SD:肿瘤缩小或增大均未超过50%;进展(PD):肿瘤增大超过50%，新的病灶出现。CR+PR为有效病例。疾病进展时间(TTP)定义为从治疗开始到肿瘤进展时间。总生存期(OS)定义为从治疗开始至死亡或末次随访的时间。所有病例均进行随访，观察症状、体征，行B超、CT或MRI检查。从定期检查结果观察其病变是否消失，消失程度，疾病进展时间，总生存时间。毒副反应评定:按WHO毒性分级标准分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法 统计分析采用SPSS 17.0软件。采用Kaplan-Meier统计方法评估TTP及OS。率的比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效55例患者均可评价疗效。FOLFOX4组，RR为44.4%，FLP组RR为32.1%。临床缓解率(CR+PR)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 FOLFOX4组和FLP组患者近期疗效比较(例)

图1 两组胃癌患者Kaplan-Meier生存曲线HT

2.2 远期疗效 随访22个月，FOLFOX4组失访2例，FLP组失访3例。FOLFOX4组中位疾病进展时间(mTTP)6.4个月，优于FLP组5.3个月，差异有统计学意义(P=0.047)。中位总生存期(mOS)FOLFOX4组10.6个月，FLP组8.0个月，差异无统计学意义(P=0.071)。两组生存曲线见(图1)。

2.3 毒副反应 骨髓抑制、恶心、呕吐发生率FOLFOX4组明显低于FLP组，差异有统计学意义(P＜0.05)。FOLFOX4组主要毒副反应为神经毒性，发生率63.0%，其中Ⅰ/Ⅱ度55.6%，Ⅲ度7.4%，无Ⅳ度神经毒性发生，较FLP组发生率有明显增高，但多为Ⅰ/Ⅱ度，避免冷刺激均能自行缓解。其余毒副作用比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2FOLFOX4组和FLP组主要不良反应比较(例，%)

3 讨论

胃癌确诊时大部分患者已属于进展期，而失去手术机会。姑息性化疗的目的是控制原发或转移病灶，缓解症状，提高生活质量，延长生存期。目前普遍认为，与最佳支持治疗相比，联合化疗可明显延长晚期胃癌患者的生存期，改善生活质量［1］。由于顺铂联合5-Fu方案组成简单，花费少，目前，在亚洲，包括日本、韩国和中国，该方案仍在广泛应用［2］。本世纪以来，奥沙利铂、喜树碱类、紫杉类等新药与传统的有效药物组成的联合方案使晚期胃癌化疗的缓解率大大提高。但在联合化疗的各种方案中，仍无标准方案可循［3］。

FOLFOX方案最早源于对晚期大肠癌的临床研究，并被最终确定为晚期大肠癌的一线标准治疗方案。不少学者试用该方案于晚期胃癌，同样取得了较满意的效果。2005年，Vita等报告61例晚期胃癌采用FOLFOX4方案化疗，结果RR为38%，(CR7%)，mTTP和mOS分别为7.1个月和11.2个月［4］。本文分析了，我科收治的晚期胃癌患者所接受的一线化疗资料，重点对比奥沙利铂与顺铂的疗效及毒副作用。

顺铂由于费用低，疗效肯定，副作用较小，作为胃癌基础化疗而广泛应用，但是耐药现象的出现影响了在临床的应用效果。目前，研究显示顺铂耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程［5］。如何选择新的替代药物，成为研究的热点。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，与其他铂类衍生物一样，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制，抑制肿瘤细胞的增殖。虽然作用位点与卡铂、顺铂一致，但形成的复合物作用强，并且与卡铂、顺铂无交叉耐药，因此，对包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用［6］，与5-Fu有协同作用，即使对5-Fu耐药的患者也有效。

本研究显示FOLFOX4方案近期疗效缓解率与多数研究机构结论相似，并且高于传统的FLP方案，但由于样本量小未显示出统计学差异，期待今后进一步的探索研究。两组方案毒副作用比较，FOLFOX4组骨髓抑制、胃肠道反应发生率低于FLP组。FLP组有肾毒性发生，而FOLFOX4组无肾毒性。FOLFOX4组突出的不良反应为L-OHP引起的神经毒性，且发生率较高，但严重毒副反应发生率低，主要表现为指(趾)端或口周麻木，感觉迟钝。常于用药当天或第2、3天后出现，大部分于一周后自行消退。低温会诱发或加重症状，注意保暖、避免冷刺激可缓解，无需特殊处理。因此，作者认为对于晚期胃癌宜选用FOLFOX4方案，其疗效确切，化疗周期短，与FLP方案相比其毒副作用较轻。

［1］Gonzalez RJ，Mansfield PF.Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer.Sung Clin North Am，2005，85(5):1033-1051.

［2］秦叔逵，刘秀峰，张华，晚期胃癌三种一线化疗方案的临床比较研究.循证医学，2005，5(4):214-217.

［3］汤钊猷.现代肿瘤学第3版.复旦大学出版社，2011:880.

［4］Vita FD，Orditura M，Matano E，et al.A phaseⅡ study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients.Br J Cancer，2005，92(9):1644-1649.

［5］蒋丽媛，姜达，胃癌顺铂耐药机制的研究进展.实用肿瘤学杂志，2010，24(2):194-197.

［6］Zhao JG，Qiu F，Xiong JP.A phase Ⅱ study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer.Anticancer Drugs，2009，20(4):281-286.