脂联素、瘦素与抗精神病药致脂代谢紊乱的相关研究

张小明 孔德荣△ 张岩滨 王体宾 李 峥 胡海涛 张丽霞 霍 军 赵青霞 周梦煜 宋春联 赵星梅 付慧鹏 樊素琴 李恒芬

1）郑州市第八人民医院 郑州 450006 2）郑州大学第一附属医院 郑州 450052

近年来，抗精神病药物引起的代谢紊乱问题已受到广泛重视，它不仅影响患者治疗的依从性，还可引发糖尿病和冠心病等严重疾病。脂联素（Adi）是脂肪细胞分泌的特异性细胞因子，具有增加脂肪酸氧化，降低血脂等作用。瘦素（leptin）也是脂肪细胞分泌的一种多肽类激素，对机体的能量代谢起重要调节作用。研究发现肥胖、糖尿病、冠心病等糖脂代谢紊乱性疾病与脂联素和瘦素密切相关［1-2］，本研究旨在探讨脂联素和瘦素与抗精神病药致脂代谢紊乱的关系。

1 对象和方法

1.1 对象 均来自2009-01—2010-09郑州市第八人民医院就诊的精神分裂症患者，入组标准［3］：（1）精神分裂症的诊断符合《国际疾病和相关健康问题统计分类第十版》（ICD-10）；（2）年龄18～60岁；（3）病程1月～5a；（4）首发且入组前至少1个月未服用抗精神病药物治疗；（5）血常规、肝肾功能及血脂水平均在正常范围，体质量指数BMI在正常范围18.5～25.0kg／m2。排除标准：（1）有重大躯体疾病、内分泌代谢疾病或有其他神经精神疾病患者；（2）有酒精或精神活性物质滥用者；（3）妊娠或哺乳期女性。符合条件187 例。治疗药物有氯氮平、利培酮和齐拉西酮，每个患者按常规进行单一药物治疗。该研究经医院伦理委员会论证同意，入组者均知情同意并签订知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 各项指标血清水平的测定：实验组分别于治疗前和治疗12周末晨起空腹取肘静脉血5 mL，分离血清，-80℃保存待测，同时测量身高和体质量，计算体质量指数（BMI＝身高／体质量（kg／m2）。血脂测定使用奥林巴斯AU 640 全自动生化仪。激素水平的测定采用双抗体酶联免疫吸附法。

1.2.2 基因多态性的测定［4］：脂联素基因的扩增采用聚合酶链反应（PCR）技术和限制性片段长度多态性技术（RFLP），紫外灯下进行基因型分析。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件包，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，P＜0.05表示有统计学意义。

2 结果

脂联素PCR 产物大小为372bp，酶切后在紫外灯下观察到3 种酶切结果，分别为TT 型：372bp一条带；GG 型：209bp和163bp两条带；TG 型：372bp、209bp和163bp三条带。

2.1 研究组药物治疗前后各指标的变化 研究组在药物治疗后，BMI、TG、LDL和Leptin浓度较治疗前显著增高（P＜0.01），TC也显著增高（P＜0.05），而Adi浓度较治疗前则显著降低（P＜0.05），见表1。

表1 药物治疗前后各指标的比较

2.2 治疗前后脂联素不同基因型者BMI及血脂各项指标变化的比较 经拟合优度的χ2检验，研究脂联素基因型符合Hardy-Weinberg平衡定律（χ2＝0.626，P＞0.05）。在药物治疗后，G／X 基因型者（88例）BMI、TG、LDL（P＜0.01），Adi较治疗前则显著下降（P＜0.05），而T／X 基因型者（169例）治疗前后各项指标无显著变化（P＞0.05），见表2。

表2 治疗前后Adi不同基因型者BMI及血脂各项指标的比较

3 讨论

脂联素是由脂肪组织分泌的一种激素，它能够促进胰岛素受体信号的传导，增加脂肪氧化，降低血脂。脂联素基因定位于3q 27，其中外显子2＋45T／G 多态性与肥胖、冠心病、糖尿病等糖脂代谢紊乱性疾病密切相关。有研究证实在肥胖、2型糖尿病患者体内血清脂联素水平都明显降低［5-6］。本研究发现，经精神病药治疗后患者血清脂联素水平明显下降。这可能与抗精神病药可直接或间接影响胰岛素细胞的敏感性有关，出现高胰岛素血症和胰岛素抵抗，抑制脂肪细胞分泌脂联素，从而减少脂肪氧化，使体内血脂升高。另外，Hara等人［6］对日本2 型糖尿病患者进行的研究发现，在脂联素45位点上，G／G 基因型者患2型糖尿病的风险显著高于T／T 基因型者。本研究发现，经抗精神病药物治疗后，＋45G／X 基因型者BMI、TG、LDL 较治疗前均显著升高，脂联素水平较治疗前则显著下降，而T／X 基因型者治疗前后各项指标的改变差异无统计学意义，提示脂联素＋45G 基因与抗精神病药物引起的肥胖和脂代谢紊乱有关，这与束飞等人［7］研究基本一致。

瘦素是由脂肪细胞分泌的另一种重要的激素，通过与瘦素受体结合而发挥作用，它能够抑制食欲，减少能量摄入，在肥胖和脂代谢中起重要作用［8］。汪卫华等［9］人报道了精神分裂症患者在服用氯氮平、奥氮平、利培酮和奎硫平后瘦素浓度均升高。本研究发现，经抗精神病药物治疗后，患者的血清瘦素水平明显升高。这种现象可能与胰岛素抵抗和瘦素抵抗有关，一方面，抗精神病药物多有增加食欲和较强的镇静作用，患者饮食增加，活动减少，体质量增加，机体通过负反馈调节，使瘦素代偿性分泌增多，但增多的血清瘦素并不能有效地降低食欲和促进能量消耗，发展成瘦素抵抗，出现肥胖，继而出现胰岛素抵抗，另一方面，抗精神病药物可能直接作用于脂肪细胞，使瘦素分泌增加，但瘦素抵抗又使增多的瘦素不能有效抑制胰岛β细胞胰岛素的生物合成和分泌，从而导致高胰岛素血症、胰岛素抵抗，加剧了糖脂代谢的紊乱，使肥胖进一步恶化。

综上，抗精神病药物能够引起体内脂联素水平降低和瘦素水平升高，在胰岛素抵抗的背景下，两种激素的改变又促进了肥胖和脂代谢紊乱的发生。脂联素＋45G 基因是抗精神病药物所致脂代谢紊乱的危险因素。

［1］Kalix B，Meynet MC，Garin MC，et al.The apolipoprotein epsilon2allele and the severity of coronary artery disease in Type2diabetic patients［J］.Diabet Med，2001，18（6）：445-450.

［2］Maruyama S，Minami S，Kaseki H，et al.Acomparison of serum leptin concentration in obese and nermal weight Japanese women regular menstrual cycle［J］.J Nutr Sci Vitaminol，2001，47（1）：87.

［3］王体宾，孔德荣，张岩滨，等.齐拉西酮与氯氮平、利培酮对精神分裂症患者脂代谢影响的对照研究［J］.中国实用神经疾病杂志，2011，14（12）：1-3.

［4］Trujillo ME，Scherer PE.Adiponectin：journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome［J］.J Intern Med，2005，257：167-175.

［5］Rothenbacher D，Brenner H，Marz W，et al.Adiponectin，risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers［J］.Eu Heart J，2005，26：1 640-1 646.

［6］Hara K，Boutin P，Mori Y，et al.Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2diabetes in the Japanese population［J］.Diabetes，2002，5（2）：536-540.

［7］束飞，梅刚，戴志萍，等.脂联素基因多态性在抗精神病药对糖脂代谢影响中的意义［J］.四川精神卫生，2009，22（2）：65-68.

［8］Barb CR，Kraeling RR.Role of leptin in the regulation of gona2dotropin secretion in farm animals［J］.Anim Reprod Sci，2004，82：155-167.

［9］汪卫华，赵汉清，王焕林，等.氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平和氟哌啶醇对首发精神分裂症患者血浆瘦素的影响［J］.中国行为医学科学，2008，17（2）：138-140.