乳腺癌组织IGFBP-6的表达及意义

薛 晶，赵 杨，张建伟，申兴斌

(承德医学院附属医院病理科，河北承德 067000)

目前，全球乳腺癌的发病率正以3%的速度递增，且发病年龄趋于年轻化[1-2]。胰岛素样生长因子(IGF)信号系统在细胞的增殖、生长、分化、迁移和凋亡等方面具有极为重要的作用[3-5]。胰岛素样生长因子结合蛋白-6(IGFBP-6)作为一种促细胞凋亡的生长因子，其发挥作用的主要方式是通过与IGF-Ⅱ的高度亲和，从而抑制细胞的增殖。体内外研究证实，IGFBP-6对某些肿瘤(乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、横纹肌肉瘤等)细胞的生长具有抑制作用[6-7]。但国内外关于IGFBP-6与乳腺癌关系的研究尚未有明确报道。本研究采用免疫组化法检测了乳腺癌组织IGFBP-6的表达情况，并分析了其与乳腺癌临床病理特征的关系，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料 2013年6月-2013年11月承德医学院附属医院病理科乳腺癌手术切除石蜡标本60例，年龄26-73岁、中位年龄49.5岁，均为浸润性导管癌，术前未接受过任何形式的放化疗。病理组织学分型:Ⅰ-Ⅱ级47例、Ⅲ级13例，淋巴结转移28例、无淋巴结转移32例，肿瘤大小≤2.5cm的29例、＞2.5cm的31例。同时选取30例乳腺纤维腺瘤(年龄19-54岁，中位年龄48岁)和20例乳腺增生症(年龄30-56岁，中位年龄48岁)作为对照。所有标本固定后常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片。

1.2 试剂 IGFBP-6，购自英国Abcam公司(1:100稀释);DAB显色剂，福建迈新生物技术开发有限公司。

1.3 免疫组化染色及结果判定 采用免疫组化SP法检测IGFBP-6的表达，以细胞浆中出现棕黄色颗粒为阳性表达。每张切片在高倍镜(×400)下选取5个视野，分别计分:①根据阳性细胞数:≤10%为0分，11%-25%为1分，26%-50%为2分，＞50%为3分;②根据着色强度:不着色为0分，淡黄色为1分，黄色为2分，棕黄色为3分。以①＋②判定最终结果:＜2分为(-)，2-3分为(+)，4-5分为(++)，6分为(+++)。

1.4 统计分析 采用SPSS 17.0统计软件行统计分析，等级资料的比较采用秩和检验。

2 结果

2.1 IGFBP-6的表达情况 乳腺癌、乳腺纤维腺瘤、乳腺增生症组织IGFBP-6的表达水平不同(P＜0.05)。见表1:

表1 IGFBP-6在不同乳腺组织中的表达情况

2.2 IGFBP-6表达与乳腺癌临床病理特征的关系 乳腺癌组织IGFBP-6的表达与年龄、组织学类型无关(P＞0.05);与淋巴结转移及肿瘤大小有关(P＜0.05):有淋巴结转移者明显低于无淋巴结转移者，肿瘤＞2.5cm者明显低于≤2.5cm者。见表2:

表2 IGFBP-6表达与乳腺癌临床病理特征的关系

3 讨论

乳腺癌高发性、年轻化是当前的最大问题，随着科技的进步，乳腺癌的早期诊断水平有了明显提高，这与临床免疫学、分子生物学以及生物技术的发展密不可分，但乳腺癌的治疗一直是国内外医务工作者关注的热点和难点。

IGFBP-6是IGF家族中广泛分布于人体内但发现较晚、研究较少的蛋白。人IGFBP-6主要见于血清和脑脊液中，亦可表达于前列腺细胞、卵巢细胞和纤维母细胞等[8]。IGFBP-6做为一种分泌蛋白，其N末端的GCAEAxxC结构可与IGF-Ⅱ特异性结合，从而起到抑制细胞生物活性的作用[9];其C末端的肝素位点与细胞表面或细胞外基质结合，可能与细胞内特定的细胞信号传导途径有关，从而对细胞的增殖、凋亡及核糖体的合成起到负性调节作用[10]。

国内外的研究发现，IGFBP-6对不同恶性肿瘤的生长均具有抑制作用，如大肠癌、横纹肌肉瘤、前列腺癌、肺小细胞癌、鼻咽癌等[6-7，11-13]。本研究发现，乳腺增生症、乳腺纤维腺瘤及乳腺癌中IGFBP-6的表达不同，提示IGFBP-6可能与乳腺癌的发生有关;本研究还发现，乳腺癌组织IGFBP-6的表达与年龄、组织学类型无关，与淋巴结转移及肿瘤大小有关，因此提示，IFGBP-6在乳腺癌的发生和转移过程中可能具有一定的抑制作用。

综上所述，IGFs家族成员IGFBP-6是在肿瘤的发生发展中可能起到抑制作用的一个因子，但其具体的作用方式及机制还有待于进一步的研究。

[1] 刘力，刘国文，谭米多，等.乳腺癌的综合治疗现状[J].中国肿瘤外科杂志，2013，5(1):60-63.

[2] Lu WL,Li HX,Qian BY,et al.The clinical characteristics and prognosis of Chinese early stage breast cancer patients:a retrospective study[J].Breast J,2010,16(3):331-333.

[3] Duan C,Xu Q.Roles of insulin-like growth factor (IGF)binding proteins in regulating IGF actions[J].Gen Comp Endocrinol,2005,142(1-2):44-52.

[4] Clemmons DR.Modifying IGF1 activity:an approach to treat endocrine disorders, atherosclerosis and cancer[J].Nat Rev Drug Discov,2007,6(10):821-833.

[5] 李筠，钟英斌，卢玲，等.类胰岛素生长因子结合蛋白IGFBP-3的研究进展[J].中国海洋大学学报，2011，41(9):41-47.

[6] Oh YS,Kim EJ,Schaffer BS,et al.Synthetic low-calcaemic vitamin D(3) analogues inhibit secretion of insulin-like growth factor II and stimulate production of insulin-like growth factor-binding protein-6 in conjunction with growth suppression of HT-29 colon cancer cells[J].Mol Cell Endocrinol,2001,183(1-2):141-149.

[7] Koike H,Ito K,Takezawa Y,et al.Insulin-like growth factor binding protein-6 inhibits prostate cancer cell proliferation: implication for anticancer effect of diethylstilbestrol in hormone refractory prostate cancer[J].Br J Cancer,2005,92(8): 1538-1544.

[8] Bach LA.Insulin-like growth factor-binding protein-6:the“forgotten”binding protein?[J].Horm Metab Res,1999,31(2-3):226-234.

[9] Renehan AG,Jones J,Ponen CS,et a1.Elevated serum insulin-like growth factor (IGF)-Ⅱand IGF binding protein-2 in patients with colorectal cancer[J].Br J Cancer,2000,83(10): 1344-1350.

[10] De Los Rios P, Hill DJ. Expression and release of insulin-like growth factor binding proteins in isolated epiphyseal growth plate chondrocytes from the ovine fetus[J].Cell Physiol,2000,183(2):172-181.

[11] 陈秋燕，卢奕，张健，等.IGFBP-6与晚期鼻咽癌患者预后的关系以及在鼻咽癌细胞株CNE2增殖中的作用[J].中山大学学报(医学科学版)，2010，4(31):525-529.

[12] Sueoka N, Lee HY, Wiehle S, et al. Insulin-like growth factor binding protein-6 activates programmed cell death in non-small cell lung cancer cells[J].Oncogene,2000,19(38):4432- 4436.

[13] Gallicchio MA, Kneen M, Hall C, et al. Overexpression of insulinlike growth factor binding protein-6 inhibits rhabdomyosarcoma growth in vivo[J].Int J Cancer,2001,94(5):645-651.