贝赫切特综合征合并布加综合征临床分析

王　鑫，陈　雱，吴秀华，郑文洁

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

贝赫切特综合征(Behçet syndrome，BS)，旧称白塞病(Behçet’s disease，BD)，是一种慢性全身性血管炎症性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、胃肠道和关节等器官[1]。BS可累及全身大小血管，静脉系统病变较动脉系统病变更常见，通常为浅表或深静脉血栓形成[2-4]。布加综合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)是指肝静脉和(或)其开口以上的下腔静脉阻塞所导致的门静脉和(或)下腔静脉高压症候群，是BS患者罕见且严重的并发症，死亡率高[5]。国外有少数病例报道，国内尚无相关病例分析。本文回顾性分析北京协和医院近30年来BS合并BCS住院患者临床资料，以期提高对BS合并BCS的认识，有助于临床早期诊断和治疗。

对象与方法

对象

回顾性分析1983年1月至2015年1月北京协和医院BS合并BCS住院患者临床资料。BS诊断(分类)

标准采用1990年国际研究小组标准[6]，或2013年BS国际标准[7]。BCS诊断依据临床表现、彩色多普勒超声和(或)多层螺旋CT检查提示肝静脉和(或)其开口以上下腔静脉阻塞明确。

方法

采集以下临床资料：性别、年龄、BS确诊年龄、发生BCS年龄、发生BCS与确诊BS时间间隔、BS临床表现及治疗、BCS类型、BCS临床表现及治疗、BCS发生时BS是否有活动迹象、实验室检查、治疗、复发和随访。以BS当前活动评分(Behçet’s disease current activity form 2006，BDCAF 2006)[8]和血管炎损伤指数(vasculitis damage index，VDI)[9]评价发生BCS时BS患者病情活动及血管炎损伤情况。本研究经过北京协和医院医学伦理委员会批准同意。

统计学处理

采用SPSS19.0软件进行统计学处理，计量资料正态分布用(均数±标准差)表示，非正态分布用中位数及范围表示。定性数据以发生率(构成比)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般资料

1983年1月至2015年1月北京协和医院BS住院患者共995例，发生BCS者9例，发生率为0.9%(9/995)。9例患者均符合2013年BS国际标准，其中6例符合1990年国际研究小组标准。9例患者均为男性，BS确诊年龄为17～44岁，平均(27.9±8.5)岁；发生BCS年龄17～44岁，平均(29.0±8.2)岁。发生BCS与确诊BS间隔时间为0～4年，中位时间1.5年。其中，BS确诊发生在BCS前者5例，BS与血栓几乎同时发生者1例，3例BS确诊在BCS后。4例(4/9，44.4%)患者因BCS入院后追问病史后确诊BS。

9例患者中，2例有肝炎病史，其中1例有甲型肝炎病史，已愈；另1例为乙型肝炎病毒携带者，使用恩替卡韦治疗中。2例有吸烟史，1例患高血压。

临床表现

BS系统表现：9例患者均有口腔溃疡，为反复发作的阿弗他溃疡，部分持续不愈；有外阴溃疡者4例(44.4%)；皮损者6例(66.7%)，包括痤疮样皮疹和结节性红斑；针刺试验阳性者6例(66.7%)；关节炎者1例。其他类型血管损害：下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)6例(66.7%)，上肢DVT1例，均为多发；肺血栓栓塞2例；右心房血栓2例；视网膜动静脉血管闭塞1例；上腔静脉闭塞1例；双肾静脉血栓1例；合并动脉瘤2例，左下肢腘动脉瘤和腹主动脉假性动脉瘤各1例。

发生BCS时，9例患者BDCAF 2006活动评分为1～4分，平均(2.6±1.0)分；VDI为1～4分，平均(2.4±1.3)分。其中，7例患者BS病情活动，临床表现包括新发持续性口腔溃疡、外阴溃疡、食道及胃溃疡、痤疮样皮疹、结节红斑、发热、针刺试验阳性，1例伴左眼闭塞性血管炎。

BCS表现：所有患者均有腹胀(100.0%)，其他表现依次为腹壁静脉曲张(88.9%，8例)、下肢水肿(66.7%，6例)、肝肿大(66.7%，6例)、腹水(55.6%，5例)、腹痛(44.4%，4例)、乏力(44.4%，4例)、脾肿大(44.4%，4例)、胸部浅表静脉曲张(22.2%，2例)、发热(22.2%，2例)、黑便(11.1%，1例)。胃镜证实食管静脉曲张(22.2%，2例)、食道溃疡(11.1%，1例)、胃溃疡(11.1%，1例)(表1)。

实验室检查

发生BCS时，6例患者炎性指标异常，C反应蛋白升高者6例(4.15～174.00 mg/L)，红细胞沉降率升高3例(31～52 mm/1 h)。免疫球蛋白升高1例。

6例患者检测抗核抗体及抗可提取的核抗原谱，5例检测抗中性粒细胞胞浆抗体，均为阴性；2例检测抗内皮细胞抗体，均为阳性。4例检测抗磷脂抗体，1例抗心磷脂抗体与抗B2糖蛋白1-IgG同时阳性。遗传性蛋白C轻度减低者1例(1/2)，凝血酶Ⅲ轻度减低者1例(1/2)，无遗传性蛋白S阴性者(0/2)。

BCS确诊影像学检查

9例患者均行腹部血管彩色超声检查，7例行CT检查(包括CT、动脉CT成像、静脉CT成像)，3例行血管造影检查。综合判断BCS分型：所有患者均有下腔静脉受累，下腔静脉阻塞与肝静脉阻塞混合型者7例(77.8%)，单独下腔静脉受累2例(占22.22%)，无单独肝静脉受累患者。

治疗

药物治疗：所有患者均使用糖皮质激素(口服或静脉)，其中1例因BCS确诊同时发现单侧视网膜动静脉闭塞致失明予甲泼尼龙1 g(3 d)冲击治疗，1例因在糖皮质激素联合环磷酰胺及规律抗凝治疗中新发全身多发血栓静脉应用甲泼尼龙80 mg(1次/d，5 d)。另7例患者起始最大糖皮质激素剂量相当于泼尼松1 mg·kg-1·d-1。所有患者均联合免疫抑制/调节剂治疗，9例均应用环磷酰胺(100.0%)，单用环磷酰胺者3例(33.3%)，联合2种及以上免疫抑制/调节剂者6例，包括沙利度胺3例、硫酸羟氯喹2例，环孢素、柳氮磺吡啶肠溶片各1例。无应用生物制剂者。8例(88.9%)患者进行抗凝治疗，包括低分子肝素和华法令。部分患者使用质子泵抑制剂和保肝药物对症治疗(表1)。

手术：6例行手术治疗(66.7%)，其中2例行介入治疗(1例为介入溶栓)，3例行数字减影血管造影下腔静脉球囊扩张术(1例为支架置入术)，1例行下腔静脉滤网置入术+溶栓+腹主动脉支架术。3例未手术者，病例2因病程较长，已有充分代偿，不建议行取栓、溶栓治疗，并且因下腔静脉全程血栓，无法行下腔静脉滤网植入术，建议终生抗凝；病例4建议择期手术；病例5因住院期间BS活动期不适合手术治疗。

表1　9例贝赫切特综合征合并布加综合征患者临床特点

BS：贝赫切特综合征；BCS：布加综合征；O：口腔溃疡；G：外阴溃疡；A：关节炎；S：皮肤病变；U：葡萄膜炎；I：肠道受累；P：针刺反应阳性；V：血管受累；DVT：深静脉血栓；PTE：肺血栓栓塞；CS：激素；CTX：环磷酰胺；CsA：环孢素；SASP：柳氮磺吡啶；LMWH：低分子肝素；HCQ：羟氯喹；THD：沙利度胺；WF：华法令

预后及随访

1例患者住院期间死于手术并发症，1例患者家属放弃治疗、自动出院，其他7例患者均好转出院。仅3例患者接受电话随访：随访时间分别为BCS发生后3、4和6年，均未手术，长期服用小剂量糖皮质激素或(和)免疫抑制剂药物(环磷酰胺和沙利度胺)，自诉病情平稳(表1)。

讨　　论

约7%～29%的BS患者会出现血管受累(血栓形成，动脉瘤，血管狭窄、闭塞)[10]。男性更易发生血管系统损害，且一般较女性病情严重。基于血管病变是BS重要的临床表现，已被纳入到2013年BS国际标准中。文献报道，BS患者静脉病变发生率明显高于动脉病变，下肢静脉血栓(包括浅表静脉及深静脉)是BS患者静脉受累的最常见表现，其次是腔静脉受累[11-15]。其中，BCS是BS患者一种罕见且严重的血管并发症，Saadoun等[16]报道，BS患者主要死亡原因中约17%是由静脉受累引发，包括BCS、腔静脉血栓和肺血栓栓塞。

BCS最早由英国Budd[17]医生和奥地利Chiari[18]医生描述为“肝内小静脉炎症引起的肝内血液回流受阻所致的系列改变”。随后Thompson和Turnbull[19]于1912年报道了肝静脉入下腔静脉处的隔膜型阻塞。因此，现在习惯沿用BCS来描述各种原因引起的肝静脉和(或)下腔静脉肝段部分或完全性梗阻，继而发生血液回流障碍、最终导致淤血性门静脉高压症和下腔静脉高压症。

BS是BCS的主要病因之一。国内还没有相关的数据分析，国外仅有少数研究[20-22]。BS相关BCS具有特殊的地域和人群分布，中东和远东更常见，且主要影响年轻男性[5，19-20，23-25]。本组患者均为男性，平均年龄为(29.0±8.2)岁，与国外报道基本一致。

BCS分型尚未统一，国内有学者根据其临床特征、外科治疗及影像学角度进行分型。李麟荪[26]将肝静脉血栓所致BCS定义为经典的(狭义的)BCS，下腔静脉肝段阻塞性病变定义为广义的BCS。郭成浩[27]从病理学角度建议，按发病部位分为肝小静脉型、肝主静脉型、下腔静脉型和下腔静脉及肝主静脉联合病变型4种类型。国外资料显示，BS合并的BCS常见下腔静脉型和下腔静脉及肝主静脉联合病变型。土耳其学者报道的41例患者中，累及下腔静脉和肝静脉25例，单独累及下腔静脉12例，单独累及肝静脉4例，下腔静脉受累比例达90%[25]。本组9例患者均有下腔静脉受累，其中下腔静脉与肝静脉同时受累最常见(77.8%)。

BCS患者临床症状无明显特异性，因此常易被误诊、误治。部分患者无明显症状，有症状的患者可以表现为乏力、腹痛、恶心、黄疸，体征包括肝肿大、脾肿大、下肢水肿、腹水、食管静脉曲张(破裂出血)等。通常情况下，症状出现需要数周或数月时间，多普勒超声能够检测出狭窄或阻塞的血管[23-24]。同时，国外学者报道BS合并BCS常伴发下肢DVT(70.7%，29/41)[26]，本研究亦证实这一点。因此，对伴发DVT的BS患者，应尽可能明确其血管受累的范围，警惕下腔静脉和(或)肝静脉血栓形成可能，超声和增强CT检查是可靠方法。

导致BS患者发生BCS等血栓的机制至今仍不清楚，目前普遍认为这与BS导致的血管炎有关。研究发现，内皮损伤和异常活化导致的血管炎被认为是BS患者形成血栓的一个重要因素[28-29]。抗磷脂抗体阳性与BS合并血栓无明显关联[30]；而少数研究证实，蛋白C或蛋白S的缺乏可能增加BS患者的易栓倾向[31-32]。本研究显示，BCS发生时患者BS病情多活动，主要临床表现为新发口腔溃疡、皮肤、眼部损害、针刺试验阳性，炎性指标升高。提示BCS的发生与BS病情活动程度可能相关。

对于确诊BS合并BCS的患者，目前尚无公认、有效治疗方案。因为BCS是BS血管受累表现，首先判断BS病情是否活动，在使用糖皮质激素和免疫抑制剂抑制血管炎的同时，考虑必要时血管外科手术干预。本研究所有患者均应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，其中8例(88.9%)糖皮质激素联合免疫抑制剂及抗凝治疗。对于BS病情活动患者，首选糖皮质激素，严重者可联合应用免疫抑制剂；免疫抑制剂通常选用环磷酰胺。部分患者需要手术或介入治疗，介入治疗因有创伤小、并发症少而轻、可重复性强等优点，其已成为BCS的首选治疗方法。手术应尽量避免在疾病活动期进行，术后应继续予免疫抑制剂以预防新发血栓，这对降低病死率及提高患者生活质量具有非常重要的意义。由于本研究的局限性，需要在临床工作中进一步总结。

综上所述，BCS是BS罕见且严重的血管并发症，年轻男性多见，以下腔静脉受累最常见，其次是下腔静脉阻塞与肝静脉阻塞混合型。腹部血管彩超或腹部CT检查能够帮助筛查BCS。患者发生BCS时，BS病情多活动且易合并一种或多种其他类型的血管损害，其中下肢DVT最常见。糖皮质激素联合免疫抑制剂多有效，部分需要联合抗凝治疗及手术干预。

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