类风湿关节炎合并原发性胆汁性肝硬化3例

胡文露，刘升云，张　磊，曾宏玲，余祖江，阚全程

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科，郑州 450002)

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种自身免疫性肝脏疾病，以胆道梗阻为特征，可合并干燥综合征、系统性硬化病、自身免疫性甲状腺炎等自身免疫性疾病，但合并类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)者少见，易被误诊。分析郑州大学第一附属医院2010年1月至2015年1月收治的3例RA合并PBC患者的临床资料，并结合国内外文献对该类患者的临床特点进行总结，旨在提高临床医生对该类患者的认识。

病例资料

例1女，49岁，因多关节肿痛10余年，加重半年入院。10余年前，患者出现双手第2至第5近端指间关节、第2至第5掌指关节、双腕关节、双踝关节肿痛，间断服用止疼药物及中药治疗，未正规就诊；4年余前，出现双手关节畸形；半年前关节肿痛加重，就诊于郑州大学第一附属医院。发病以来患者无发热、口干、眼干、乏力、皮肤瘙痒。无饮酒及其他不良嗜好史。入院体格检查：皮肤、巩膜无黄染，双手第2至第5近端指间关节、右腕关节、双膝关节、双踝关节肿胀，有压痛；双肩、双肘、双髋关节有压痛，活动受限。血常规检查：白细胞计数5.8×109/L，血红蛋白91 g/L，血小板计数507×109/L，红细胞平均体积77.4 fl，平均红细胞血红蛋白含量26 pg，平均红细胞血红蛋白浓度337 g/L。肝功能检查：丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)48 U/L，天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST) 68 U/L，谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，γ-GT)465 U/L，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 673 U/L，白蛋白28.7 g/L，球蛋白50.8 g/L，总胆红素(total bilirubin，TBil) 7.7 mmol/L；乙肝表面抗原阴性，甲、丙、丁、戊肝抗体均阴性。类风湿因子(rheumatoid factors，RF) 108.4 U/ml，抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA) 654.3 RU/ml，抗核抗体(antinuclear antibody，ANA) 1∶100，颗粒+胞浆型，抗线粒体抗体(anti-mitochdrial antibody，AMA) 1∶3 200，抗线粒体亚型M2-3E定量291.6 U，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR) 112 mm/1 h，C反应蛋白(c reactive protein，CRP) 123.6 mg/L；免疫球蛋白IgG 30.1 g/L，IgM 4.2 g/L，IgA 4.54 g/L。免疫固定电泳M蛋白阴性。尿常规、粪常规、血凝试验、肾功能、血脂、电解质均无异常。肝胆胰脾彩色超声检查未见异常。双手正位片：双手第2至第5近端指间关节及双腕关节间隙狭窄，周围软组织肿胀。胸部CT检查：两肺上叶及下叶可见团块及索条影，纵隔窗可见钙化。诊断：RA，PBC，陈旧性肺结核。给予泼尼松(5 mg，2次/d口服)、来氟米特(20 mg，1次/d口服)、熊去氧胆酸(250 mg，3次/d口服)、复方甘草酸苷(50 mg，3次/d口服)、二联抗结核药物及钙剂、维生素D治疗。2周后，患者关节症状有所好转。6周后，复查肝功能，结果示ALT 28 U/L，AST 28 U/L，γ-GT 459 U/L，ALP 371 U/L，白蛋白40.5 g/L，球蛋白36.5 g/L。

例2女，34岁，因多关节肿痛5年余，发现肝功能异常1年入院。5年余前，患者出现右手第3近端指间关节肿痛，后渐出现双手第2至第5掌指关节、双腕关节肿痛，无发热、皮疹、口干、眼干，至当地医院诊断为RA，予扶他林(25 mg，3次/d口服)、甲氨蝶呤(10 mg，1次/周口服)、来氟米特(20 mg，1次/d口服)治疗，关节症状明显好转；1年前，肝功能检查结果异常(具体不详)，给予保肝药物应用，肝功能未恢复正常，后未规律用药，间断服用甲氨蝶呤治疗。3个月余前，患者关节肿痛加重遂就诊于郑州大学第一附属医院。既往史无特殊。入院体格检查：皮肤、巩膜无黄染，肝脾未触及，右手第3至第5近端指间关节、双手第2至第4掌指关节、双腕关节肿胀，有压痛；双肩关节有压痛，活动受限。血常规检查：白细胞计数7.6×109/L，血红蛋白81 g/L，血小板计数392×109/L，红细胞平均体积68.4 fl，平均红细胞血红蛋白含量21.4 pg，平均红细胞血红蛋白浓度314 g/L。肝功能检查：ALT 65 U/L，AST 36 U/L，γ-GT 235 U/L，ALP 334 U/L，白蛋白35.8 g/L，球蛋白31.1 g/L，TBil 6.9 mmol/L。乙肝表面抗原阴性，甲、丙、丁、戊肝抗体均阴性。RF 221 U/ml，ACPA 179.1 RU/ml，ANA 1∶320胞浆型，抗可提取性核抗原谱均阴性，AMA 1∶1 000，M2-3E定量230.2 U，ESR 55 mm/1 h，CRP 16.1 mg/L。肝脏及胆管系统彩色超声检查未见异常。肝组织活检病理检查：符合PBCⅠ期表现。诊断：RA合并PBC。给予甲泼尼龙(4 mg，2次/d口服)、甲氨蝶呤(10 mg，1次/周口服)、羟氯喹(200 mg，2次/d口服)、熊去氧胆酸(250 mg，3次/d口服)、钙剂、维生素D治疗。1个月后复查，肝功能及炎性指标均有好转，随访半年患者病情稳定。

例3女，53岁，因多关节肿痛16年，乏力1个月余入院。约16年前，患者开始出现双手、双足多关节肿痛，伴双手晨僵，间断应用非甾体消炎药及甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、雷公藤等药物治疗。入院前1年，肝功能检查异常，未就诊。入院前1个月，患者出现乏力，无发热、腹痛、黄疸。既往史无特殊。入院体格检查：双手、双足关节畸形，双膝关节活动受限，余无异常。血常规检查：白细胞计数6.8×109/L，血红蛋白129 g/L，血小板计数435×109/L。肝功能检查：ALT 27 U/L，AST 32 U/L，γ-GT 212 U/L，ALP 503 U/L，白蛋白35.7 g/L，球蛋白31.6 g/L，TBil 14.6 mmol/L。乙肝表面抗原阴性，甲、丙、丁、戊肝抗体均阴性。ANA 1∶320胞浆型，抗可提取性核抗原谱均阴性，RF和ACPA均阳性，AMA 1∶1 000，M2-3E定量224.14 U；IgG 15.6 g/L，IgM 1.6 g/L，IgA 2.25 g/L。肝胆系统彩色超声未见异常。诊断：RA合并PBC。给予熊去氧胆酸(200 mg，3次/d口服)、泼尼松(5 mg，2次/d口服)、来氟米特(20 mg，1次/d口服)、雷公藤(20 mg，3次/d口服)治疗。1周后，复查肝功能，结果示ALT 14 U/L，AST 20 U/L，γ-GT 161 U/L，ALP 395 U/L。院外继续规律应用上述药物治疗，2个月后复查肝功能和炎性指标均有所好转。随访1年余患者病情稳定。

讨　　论

本文报道的3例患者均有以双手小关节为主的多关节肿痛，病程>6周，RF和ACPA阳性，ESR和CRP升高，符合2010年美国风湿病学会RA分类标准。3例患者均有血清胆汁淤积酶ALP及γ-GT升高，AMA高滴度阳性，胆道系统影像学检查未见异常，符合2009年美国肝病研究学会PBC诊断标准[1]。综上所述，本3例患者均符合RA合并PBC的诊断。

PBC是一种自身免疫性肝脏疾病，好发于中年女性，是由于肝内小叶间胆管肉芽肿性炎症导致小胆管破坏减少、胆汁淤积。本病常见的临床表现为乏力、皮肤瘙痒和黄疸等，随疾病进展最终可出现肝脏纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。PBC常起病隐匿，多数病例确诊时可无临床症状[2]，易被漏诊，需引起临床医生重视，早期诊治以改善预后。本3例患者确诊PBC时，2例无临床症状，1例有乏力症状。

PBC可合并干燥综合征、系统性硬化病、自身免疫性甲状腺炎等自身免疫性疾病[3]。然而，有关PBC合并RA的研究甚少。文献报道，PBC中合并RA者占1.8%～6%[4-5]，但缺乏多中心大样本的研究，且因依据分类标准不同和种族差异，该比例波动较大。郑州大学第一附属医院2010年1月至2015年1月期间收治的PBC患者共273例，合并RA者4例，与文献报道基本相符，其中1例因临床资料尚不完善未予报告。通过PubMed及万方数据库检索文献，国内报道的PBC合并RA患者仅2例，国外报道临床资料完善的患者也仅有10例。结合本3例患者，对该15例患者临床特点总结如下：女14例，男1例，年龄34～62岁，平均51岁；1例AMA阴性，确诊PBC依据血生化指标及肝组织活检，余14例患者AMA均高滴度阳性；10例在出现RA症状数月至20年后确诊PBC，4例患者在确诊PBC 2个月至4年后确诊RA，1例患者RA与PBC同时确诊。

RA与PBC均为好发于中年女性的自身免疫性疾病，有一些重叠的自身抗体，但在发病机制上是否有必然性关联尚不明确。流行病学研究表明，PBC患者中RA患病率并未明显增加，但在PBC及其亲属中，患RA比例较正常人群高[6]；且遗传学研究显示，PBC与RA有共同致病基因(CTLA4和ICOS)[7]。另外，反复尿路大肠埃希菌感染可能为PBC与RA共同的感染触发因素[8-9]。

引起RA患者肝功异常的原因较多，最常见的为药物因素[10]。多数患者PBC是在RA发病之后数年才出现[11]，如例2患者为确诊RA 4年后出现肝功异常，且无皮肤瘙痒、黄疸等症状，起初考虑扶他林、甲氨蝶呤等药物引起，未行相关检查明确肝损伤原因导致漏诊。但需注意的是，药物性肝损伤与PBC不同，是以氨基转移酶升高为主。此外，Kendall等[12]报道，活动性RA患者可有肝源性ALP升高，且ALP升高水平与RA疾病活动度相关，RA患者出现ALP升高时，易误以为RA疾病活动引起而被忽略。所以，若RA患者出现以ALP、γ-GT升高为主的肝功能异常，需警惕PBC，应尽早完善AMA等检查明确诊断。

PBC为系统性疾病，也可引起以关节疼痛为主要症状的炎性或非炎性关节病变[13]，但关节病变多种多样，尚存在争议[14]。Marx和O’Connell[15]曾对13例PBC患者行双手X线检查，12例患者可见非对称性以远端小关节为主的关节侵蚀，但仅3例患者有关节不适症状。Sherlock和Scheuer[16]发现，几乎一半的PBC患者血清中RF阳性，但多数并非RA。所以，若PBC患者出现关节症状，需结合患者关节病变特点及辅助检查，以明确是PBC引起的关节病变还是RA，避免误诊。

目前，治疗PBC唯一推荐的药物是熊去氧胆酸，推荐剂量13～15 mg·kg-1·d-1。而作为治疗RA的首选药物甲氨蝶呤，曾被认为可作为UDCA单药治疗PBC失败时的二线药物，但存在很多争议，1项随访10年的研究发现，熊去氧胆酸联合甲氨蝶呤与熊去氧胆酸单药治疗PBC相比，患者生存率并无提高[17]。虽然甲氨蝶呤治疗PBC可能无效，但结合该15例患者的治疗情况，甲氨蝶呤等改善病情抗风湿药在治疗RA的同时并未对PBC产生明显不利影响。而对于熊去氧胆酸联合传统改善病情抗风湿药治疗失败的难治性PBC合并RA患者，依那西普或利妥昔单抗可能有效[18-19]。

RA与PBC间的关系尚不明确，仍需进一步研究。虽然RA合并PBC临床上并不常见，但需引起临床医生重视，以早期诊断和治疗，提高生存率。

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