抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎伴发肿瘤的临床特征

邹巧菲，冷晓梅，田新平，赵　岩，曾小峰，张奉春，唐福林

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)是一组以多系统受累、寡或无免疫复合物沉积为特征的小血管炎，多伴有自身抗体存在，包括肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)及嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis，EGPA)等3种小血管炎；人群总发病率为0.2‰，AAV的病因尚未清楚，很可能涉及多个遗传和非遗传因素[1]。1项多中心临床试验研究表明，AAV患者合并肿瘤的发生率要高于普通人群[2]。2013年全国肿瘤登记显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，每分钟有6人被诊断癌症；按照目前人均期望寿命计算，我国居民一生罹患癌症的概率为22%[3]。

本研究对北京协和医院风湿免疫科2005年至2013年确诊的AAV住院患者进行回顾性研究，并将合并肿瘤与未合并肿瘤患者进行对比分析，以期找到AAV患者合并肿瘤的临床表现差异及可能的危险因素。

对象与方法

对象和分组

回顾性分析北京协和医院2005年至2013年AAV住院患者的病历资料，其中合并肿瘤患者作为肿瘤组，在非肿瘤患者中按照1∶4以系统抽样方法选取患者作为对照组。所有入选患者均符合1990年美国风湿病学会AAV分类标准。

方法

分析2组患者临床资料，比较2组年龄、吸烟史、肿瘤家族史等人口学资料，病程、全身症状、脏器受累等临床指标，非特异性炎性指标、ANCA、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、免疫球蛋白及肿瘤标志物等实验室指标及预后等方面的差异。

统计学处理

符合正态分布的定量指标以(均数±标准差)表示，用t检验比较组间差异；不符合正态分布的定量指标用秩和检验。定性指标以例数(百分比)表示，用卡方检验比较。所有数据处理采用SPSS16.0统计软件，P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般资料

2005年至2013年北京协和医院AAV住院患者共442例，其中合并肿瘤患者16例(肿瘤组)，肿瘤发生率为3.6%；抽样65例非肿瘤患者作为对照组，共81例患者纳入本研究。男45例，女36例，年龄为14～86岁，中位年龄为61.0岁；病程为0.1～240个月，中位病程为5.5个月。

16例肿瘤组患者中，男9例，女7例，年龄22～86岁，中位年龄63.5岁；病程0.5～120个月，中位病程为17.0个月；对照组65例，男36例，女29例；年龄14～84岁，中位年龄为57.0岁；病程0.1～240个月，中位病程为4.0个月。

AAV与肿瘤发病时间

16例肿瘤组患者中，7例为血管炎发生于肿瘤确诊之后，间隔时间7～144个月，平均66.1个月；3例患者为血管炎先于肿瘤，间隔时间4～24个月，平均17.3个月；6例患者血管炎与肿瘤同时被诊断。

伴发肿瘤及血管炎类型

16例肿瘤组患者血管炎类型分别为5例GPA，3例MPA，1例EGPA，7例未分类AAV。5例GPA合并肿瘤的肿瘤类型分别为4例淋巴瘤，1例胃癌；3例MPA中1例肺癌，1例乳腺癌，1例宫颈癌；1例EGPA合并前列腺癌。7例未分类AAV中3例为肺癌，2例膀胱癌，1例前列腺癌，1例乳腺癌(表1)。

2组AAV患者临床指标比较

与对照组比较，肿瘤组患者病程长，阳性肿瘤家族史比例高，心脏受累发生率低，ANCA阳性率低，出现贫血、血小板、补体升高等异常炎性相关指标可能更小，上述指标在2组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。2组间多种肿瘤标记物升高差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

治疗与结局

肿瘤组16例患者均接受激素及环磷酰胺治疗，其中1例应用环磷酰胺总量为30 g，16例均未行激素冲击治疗；另有3例患者联合雷公藤多苷，1例联合甲氨蝶呤。肿瘤治疗：8例接受手术、放疗或(和)化疗，3例仅接受放疗或(和)化疗，5例未行针对肿瘤方面的治疗。结局：死亡6例(37.5%)，其中3例死于肺部感染，1例死于膀胱癌转移，另2例死因不详。失访5例，5例中3例因经济原因自动出院，预测预后不良。病情稳定者5例，这5例均继续放疗或(和)化疗及联合免疫抑制剂治疗。

表1　不同血管炎类型AAV患者合并肿瘤情况

AAV：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎；GPA：肉芽肿性多血管炎；MPA：显微镜下多血管炎；EGPA：嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎

表2　2组AAV患者临床指标比较

ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；P-ANCA：核周型ANCA；C-ANCA：胞浆型ANCA；CEA：癌胚抗原；CA：糖类抗原；↑：升高；↓：降低；*以中位数表示

对照组65例患者均应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，27例应用大剂量激素冲击(甲泼尼龙500～1 000 mg)。61例应用环磷酰胺(总量均未超过20 g)，其中6例联合雷公藤多苷，5例联合硫唑嘌呤，2例联合霉酚酸酯，1例联合甲氨蝶呤，4例联合来氟米特。4例未应用环磷酰胺的患者中，1例因肾功能衰竭透析治疗未应用免疫抑制剂，1例应用环孢素A，2例应用甲氨蝶呤。另有5例同时接受血浆置换治疗，2例患者联合应用抗CD20单抗。结局：系统随访患者中死亡17例(26.2%)，低于肿瘤组，其中11例死于肺部感染，1例死于肾功能衰竭，其他5例死因不详。病情稳定者30例，失访18例。

讨　　论

AAV合并肿瘤的发生率文献报道不一，Hutson和Hoffman[4]对2800例血管炎和69000例肿瘤患者进行了18年的长期随访，其中69例血管炎患者伴发了恶性肿瘤，在血管炎患者中占2.5%，在肿瘤患者中占0.1%。文献报道，与一般人群相比，AAV患者发生癌症的风险增加了1.6～2倍，GPA发生率高于MPA，且与应用环磷酰胺存在直接相关性，特别是泌尿系统肿瘤和白血病相关性更强[5-6]。这也可能与GPA较其他血管炎患者生存率高，从而得到更多随访数据以评价癌症发生率[5]。另外，GPA患者复发率更高，这导致应用免疫抑制剂疗程增加，从而增加了罹患肿瘤的风险。Heijl等[6]对535例AAV患者进行长期随访发现，其肿瘤发生率明显升高，尤其皮肤癌发生率与正常对照组间差异存在统计学意义。也有研究发现，AAV患者发生肿瘤概率较正常对照组升高，且GPA的风险高于MPA[5]。

然而，其作用机制目前尚不完全明确，可能如下：(1)遗传易感性；(2)肿瘤抗原与血管壁上抗体形成原位复合物诱导免疫反应；(3)肿瘤抗原与循环中抗体形成免疫复合物沉积血管壁上；(4)肿瘤细胞慢性刺激诱导免疫反应。亦有人提出，血管炎可能是副肿瘤综合征的一种表现，但事实上，真正的副肿瘤综合征罕见，癌症的发生更像是血管炎的触发因素或结果[7]。在本研究中，肿瘤发生率为3.6%，高于上述文献报道，原因可能在于本研究对象均为北京协和医院住院患者，并非真正意义上的流行病学资料，故存在较大差异。

AAV合并肿瘤的危险因素文献报道并不一致，年龄、性别、肿瘤家族史对AAV合并肿瘤影响的相关文献报道甚少。在本研究中，肿瘤组患者肿瘤家族史与对照组差异有统计学差异，提示AAV患者如有肿瘤家族史则需警惕肿瘤发生，严格筛查并密切随诊。由于AAV合并肿瘤的发生机制尚未清楚，二者之间的因果关系也未明确，关于二者发病先后顺序的报道也不一。Tatsis等[8]报道了23例GPA合并肿瘤患者，其中14例血管炎和肿瘤同时诊断，9例患者肿瘤先于血管炎诊断。Fain等[9]报道了60例血管炎合并肿瘤患者，其中22例肿瘤先于血管炎，二者间隔7～172.4个月；14例血管炎先于肿瘤，间隔3.8～24.6个月；24例血管炎和肿瘤同时被诊断，占40%。上述结果与本研究相似，提示如肿瘤先发，后出现血管炎的表现往往相对隐匿，而血管炎确诊后2年内为肿瘤发生的高危时期。

AAV患者所合并肿瘤的类型报道也不尽相同。多项研究报道，恶性肿瘤以血液系统肿瘤多见，如淋巴瘤和骨髓异常增生综合征等，而实体肿瘤以肺癌、膀胱癌报道较多，也有宫颈癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌的报道。Knight等[10]报道了1065例GPA患者，经26年随访观察发现，最常见为膀胱癌，其次为皮肤癌、白血病、淋巴瘤。而在本研究中，以肺癌和淋巴瘤所占比例最高，均为4/16，且在GPA伴肿瘤患者中，淋巴瘤占4/5。但由于本研究纳入的AAV伴恶性肿瘤患者例数较少，而肿瘤发生部位、性质多样，无法从统计学上证实血管炎与肿瘤的类型有关。

从合并肿瘤的AAV患者的临床特征观察，本研究发现，肿瘤组患者心脏受累概率低于对照组，且差异存在统计学意义，提示未累及心脏的血管炎患者应注意警惕肿瘤发生，但AAV患者心血管受累的发生率较低，仍需扩大样本量进一步研究证实。其次，对照组患者出现反映炎性水平的实验室指标增高的例数较多，如血小板升高、CH50升高等，提示当AAV患者炎性表现不突出时应警惕肿瘤存在的可能。另外，本研究还发现，肿瘤组ANCA阳性比例较对照组低，且差异有统计学意义，提示血管炎患者若ANCA阴性亦应警惕肿瘤存在。目前，基本公认，ANCA阳性尤其PR3-ANCA高滴度阳性往往提示肾脏受累更严重，肾功能更易恶化，而ANCA阳性与肿瘤的相关性报道较少。有文献认为，肿瘤可能触发了自身抗体的产生，部分实体瘤如肺癌、膀胱癌患者可出现ANCA阳性，且ANCA滴度可随肿瘤放化疗而下降[11]。

从治疗方面来看，有研究发现，应用环磷酰胺会增加肿瘤尤其是膀胱癌的发生风险，这与环磷酰胺累积量>36 g及应用时间相关，且每日口服给药较间歇静脉给药更能增加癌症风险，研究还发现吸烟与应用环磷酰胺可起到协同致癌的作用[12]。在本研究中，仅1例伴恶性肿瘤患者应用环磷酰胺总量为30 g，并未得出环磷酰胺与肿瘤的相关性，这可能由于我国人群对环磷酰胺的耐受性较好有关。然而，Knight等[13]研究了GPA伴恶性肿瘤患者的病历资料，14例为膀胱癌，其中8例患者肿瘤先于血管炎，提示未应用环磷酰胺前已确诊为膀胱癌，机制尚不明确，可能因为膀胱癌与GPA存在共同的致病因子。另有报道，硫唑嘌呤亦可能增加恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤癌[14]。近年来生物制剂的广泛应用给风湿病患者带来了福音，但其可增加肿瘤的发生风险也越来越被关注，并且有学者认为环磷酰胺和依那西普联合会使得罹患肿瘤的风险更大[15]。

本研究所发现的阳性肿瘤家族史、ANCA阴性、炎性指标升高不明显及无心脏受累等危险因素可为临床上早期发现AAV合并肿瘤提供线索。但由于种族差异、治疗方案不同及样本量有限等因素可能导致本研究结论与其他文献有所不同。因此，仍需更大样本量、且更长期的随访研究来证实上述观点。

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