多中心网状组织细胞增生症8例临床特征

李慧娟，王　立，侯　勇，邢一达，张　文，曾学军，曾小峰，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

多中心网状组织细胞增生症(multicentric reticulohistiocytosis，MRH)是一种罕见的、病因不明的系统性疾病，其特点为多发性侵蚀性关节炎和皮肤、黏膜丘疹结节和内脏器官受累。本文回顾性分析8例于北京协和医院住院治疗并随访的MRH患者临床特点、治疗方案及疾病转归。

资料与方法

资料

以“多中心网状组织细胞增生症”为关键词，检索北京协和医院病案数据库(1998年1月至2014年10月)。纳入标准：诊断为MRH病例，具备详细病史、完成体格检查、实验室资料及病理活检、治疗随访等信息。

方法

分析纳入患者的一般情况、临床表现、既往史、实验室检查、组织病理学、治疗及转归等资料。

结　　果

基本资料

共纳入8例MRH患者，男2例，女6例，发病年龄为33～84岁，发病至确诊时间为2个月～16年。

常见前驱症状包括乏力、发热、全身不适、食欲下降、体重下降，2例有肿瘤家族史。8例患者基本临床资料见表1。

皮疹

8例患者均出现皮疹，其中2例皮疹晚于关节症状出现，2例同时出现。皮肤损害多为粉红色至棕褐色，无症状、非对称性、不融合、质地较硬的丘疹和小结节，大小不一，表面光滑，无破溃，可全身散发，最常位于手掌背面皮肤、手指远端指间关节，肘部背侧、颈部及前额皮肤。3例出现皮肌炎样皮疹表现，如V形疹、披肩疹。

关节炎

7例患者有关节症状，4例出现严重关节畸形。所有关节受累患者均行X线检查，7例影像学可见手足小关节间隙狭窄、骨质疏松、“穿凿样”骨破坏。2例因以对称性多关节炎为首发症状，误诊为类风湿关节炎。

合并其他系统受累

3例出现皮肌炎样皮疹表现，伴有四肢肌痛、肌力下降，非典型对称性近端肌力下降；肌酶谱均正常；肌电图提示可疑性或有肌源性损害；肌肉活检示肌肉结构基本正常，未见变形、坏死及明显炎性细胞浸润。1例行肌肉免疫组化示肌内膜可见少数CD4阳性淋巴细胞和个别CD8阳性淋巴细胞；肌束膜中可见个别CD8阳性淋巴细胞，未见CD19阳性细胞。3例出现肺部受累，1例表现为呼吸困难，其余2例无呼吸系统症状。3例胸部CT检查均见多发小结节影，1例行支气管镜提示支气管内弥漫结节并行结节活检，1例行肺活检，其组织病理均符合MRH改变。1例皮疹累及口腔黏膜。1例累及气道喉部，喉镜见左劈裂处结节。1例合并脾肿大。1例出现多浆膜腔积液，表现为双侧大量淡黄色渗出性胸腔积液，少量心包积液和腹水。

实验室检查

8例患者外周血白细胞计数均正常，1例有轻度贫血(血红蛋白90 g/L)，4例血小板计数增高(311×109/L～523×109/L)。8例患者肝肾功能未见明显异常，2例出现高脂血症，5例出现红细胞沉降率、C反应蛋白等炎性指标升高，肿瘤标志物筛查均阴性。6例抗核抗体阳性(斑点型3例、均质型1例、核仁型1例、胞浆型1例)，3例抗SSA抗体阳性。3位类风湿因子阳性(均为低滴度，<3倍正常值高限)，1例可疑阳性。2例患者进行抗环瓜氨酸肽抗体检查，其中1例阳性。3例患者进行抗角蛋白抗体和杭核周因子抗体检查，其中1例杭核周因子抗体阳性。

表1　8例多中心网状组织细胞增生症患者基本临床资料

组织病理学

8例患者均行皮肤结节活检，真皮内可见大量炎性细胞浸润，多核巨细胞形态特殊，细胞质丰富，嗜酸性，均质状或细颗粒状，呈“毛玻璃”外观(图1)。免疫组织化学染色提示CD68阳性8例(图2)，CD43阳性1例，CD45yo阳性1例，Vimentin阳性1例，CD4弱阳性1例，而S-100、CD1a、XIIIa因子、CD20、AE1/AE3、HHF35、CD45RO、CD45RA表达均为阴性。1例因膝关节肿痛行膝关节滑膜活检，1例行支气管内结节活检，1例行肺组织活检，在关节滑膜和肺组织内均见到大量CD68阳性细胞质呈颗粒毛玻璃样外观的多核巨细胞浸润，此为MRH典型的病理学改变。

治疗及随诊

所有患者均予糖皮质激素治疗，起始剂量为0.5～1 mg·kg-1·d-1，随后逐渐减量。7例患者同时加用甲氨蝶呤或环磷酰胺，1例患者加用雷公藤多甙，2例患者联用阿仑膦酸钠。

随诊40个月(1～120个月)，一般患者1～2个月后皮疹消退，关节疼痛及晨僵好转，持续治疗后多数患者皮疹消失；有些患者症状反复，加强治疗后症状再次缓解，但逐渐出现关节畸形。随诊期间未发现肿瘤证据。

讨　　论

MRH于1954年被最初描述，当时认为MRH是组织细胞增生症的一种形式，皮肤丘疹结节和对称性、侵袭性、致畸性关节炎为其主要特征[1-3]。皮肤结节于甲周呈“珊瑚珠”样为其特征表现，亦可爆发性、对称性的出现于手臂、面部、躯干及黏膜表面。MRH患者关节受累表现为局部肿胀、关节痛伴压痛、关节畸形及功能障碍，可伴晨僵。关节炎呈多发性、对称性、进展性、毁损性特征。四肢大小关节均可受累，可累及膝关节、腕关节、近端指间关节、远端指间关节、骶髂关节、踝关节、肘关节和脊椎。75%的MRH患者有远端指间关节受累。MRH还可累及其他组织，20%患者累及肺脏，也可出现肌炎、浆膜炎，部分文献还报道有眼、甲状腺、唾液腺、心、肾、肝、胃肠等部位异常增生、结节浸润或溃疡形成[4]。本报道中3例出现肺结节，1例累及气道出现喉腔结节，3例出现肌炎，1例出现浆膜炎。

组织病理学检查是确诊MRH的主要手段，其在皮肤、滑膜、肺内结节的组织学检查相似，典型病理学改变为真皮及皮下组织内大量组织细胞和多核巨细胞，体积大，胞浆丰富，嗜酸性，均质或细颗粒状，呈毛玻璃样外观；PAS染色阳性；免疫组化染色示CD68阳性，T淋巴细胞标记物(CD3)，B淋巴细胞标记物(CD19、CD 20)及朗格汉斯细胞标记物(S-100、CD1a)通常为阴性，说明其来源于单核-巨噬细胞[1，4]。本组患者皮肤结节、关节滑膜、支气管内结节和肺组织活检均见到多核巨细胞增生浸润。

本文5例患者曾诊断为皮肌炎、类风湿关节炎和肺结核等。文献报道，MRH患者出现如V形疹、披肩疹、Gottron疹等皮肌炎样皮疹并不少见，且患者可有甲周红斑、甲周毛细血管扩张等表现[5]。包括234例MRH患者的研究中，27例有皮肌炎样皮疹，其中7例与肿瘤相关。这些患者不符合皮肌炎诊断标准，在这些皮肌炎样皮疹处行皮肤活检，发现典型的组织细胞的侵润，证明皮疹原因为MRH，这也是MRH皮肌炎样皮疹与皮肌炎皮疹的鉴别要点。但需注意的是，亦有文献报道MRH患者可同时存在皮肌炎。对于以关节炎为首发症状的患者，很容易被误诊为类风湿关节炎。MRH和类风湿关节炎鉴别点：MRH患者早期即可出现远端指间关节受累，而类风湿关节炎患者通常没有[6]；MRH患者很少出现受累关节周围骨量减少和异常新骨形成；滑膜活检亦可为鉴别的重要手段，本组1例患者行膝关节滑膜活检发现滑膜中组织细胞侵润，证实为MRH，并非类风湿关节炎。Codriansky等[7]发现，MRH可合并类风湿关节炎发生，个别患者可同时存在两种疾病。

MRH治疗尚无共识。由于MRH皮肤病变严重影响患者生活质量，关节破坏可能比类风湿关节炎更严重，少数患者还可出现系统损害，因此多数医生主张积极治疗。目前，应用较多的治疗方案以联合糖皮质激素和甲氨蝶呤、环磷酰胺为主，对环磷酰胺诱导缓解失败者可尝试应用甲氨蝶呤、环孢霉素和硫唑嘌呤；糖皮质激素单用有时疗效不佳，常需联合其他免疫抑制剂[8-11]。亦有联合应用来氟米特诱导缓解的报道[12]。另有文献报道，双磷酸盐类药物治疗有效[7]。也有文献报道了肿瘤坏死因子-α抑制剂[13-14]和白细胞介素-6单克隆抗体[15]的应用。对于激素联用甲氨蝶呤或环磷酰胺等传统改善病情抗风湿药治疗无效的患者，使用生物制剂可使其病情得到很好控制。Broadwell等[16]报道，经过积极治疗，关节侵蚀性病变有愈合可能。本报道中，所有患者治疗方案均为糖皮质激素联合传统改善病情抗风湿药，根据患者不同器官受累情况选择激素用量及免疫抑制剂，均取得临床诱导缓解，并给予小剂量激素及免疫抑制剂维持治疗，长期随访中有复发情况将激素加量后可获得再次缓解，未发现严重并发症，1例在1年后停用激素，仅用免疫抑制剂维持。

约25%MRH患者合并各种肿瘤，并非单一肿瘤类型。有学者提出MRH是否可能为副肿瘤综合征的表现，但目前多数学者认为MRH为一个独立疾病，伴发肿瘤可能性大。这是由于现阶段尚无一致的肿瘤类型与之相关的证据，且多数病例皮肤和关节病变的进展程度不受肿瘤切除影响，肿瘤切除后患者皮肤及关节损害仍有可能进展，但亦有报道治疗原发肿瘤也有可能使患者临床症状得到缓解；另外，在合并肿瘤的病例中，约70%病例的皮肤、关节症状出现在肿瘤之前。迄今为止，未找到MRH与肿瘤合并存在的内在联系[17]。

MRH一般在40岁后发病，但也有儿童和老人发病的个案报道；女性是男性发病率的3倍。本文资料与此类似。MRH和自身免疫性疾病并发的报道并不少，单纯随机并发的可能性也存在，但也有可能是这些疾病有共同的病因。MRH患者可以合并类风湿关节炎、红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎等结缔组织疾病[18-19]。本组出现抗核抗体和抗SSA抗体阳性者较多，也提示MRH和自身免疫性疾病的关系。因此，应在鉴别MRH与结缔组织疾病的同时，注意这2种疾病共存的情况。

MRH的诊断应结合典型皮肤损害、关节炎(尤其远端指间关节破坏)及组织病理学表现，以减少误诊，且应常规全面筛查肿瘤。治疗需根据患者不同靶器官受累的不同情况应用激素及免疫抑制剂诱导缓解，小剂量激素及免疫抑制剂维持治疗，传统药物诱导失败可考虑应用生物制剂。

图1多中心网状组织细胞增生症患者皮疹活检标本示多核巨细胞形态特殊，呈“毛玻璃”外观(HE×200)

Fig1Biopsy specimen of rash in patient with multicentric reticulohistiocytosis

图2多中心网状组织细胞增生症患者皮疹活检标本示CD68阳性(免疫组织化学染色×200)

Fig2Biopsy specimen of rash in patient with multicentric reticulohistiocytosis

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