类风湿关节炎合并肺间质疾病患者临床特点

宋良月，左大辰，张　榕，肖卫国

(中国医科大学附属第一医院风湿免疫科，沈阳 110001)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性、对称性、多关节滑膜炎为主要表现的全身系统性性自身免疫性疾病。间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是最常见的RA关节外表现之一，是RA的一种严重并发症，预后较差，至今发病机制尚不明确。由于其多数起病隐匿、病变进展慢、病程较长，致使RA患者关节病变与肺部病变的关联性在诊疗过程中得不到临床医生的充分认识和重视，导致RA合并ILD(RA-ILD)的误诊和漏诊，影响疗效和预后。本研究回顾性分析了2010年1月至2012年6月于中国医科大学附属第一医院风湿免疫科就诊RA患者的临床资料，对单纯RA与RA-ILD患者临床特点的差异进行探讨，旨在为在RA患者合并肺间质疾病的诊断提供临床依据。

对象和方法

研究对象

收集2010年1月至2012年6月就诊于中国医科大学附属第一医院风湿免疫科的初诊RA住院患者，所有患者均符合1987年美国风湿病学学会RA分类标准。ILD诊断依据2002年美国胸科学会和欧洲呼吸学会制定的特发性间质性肺炎诊断标准[1]。

排除标准：妊娠妇女，职业、药物(金制剂、甲氨蝶呤等)、遗传、环境因素所致肺间质性纤维化，家族性特发肺间质纤维化，严重肺动脉高压，先天性心脏病，肺静脉闭塞及各种肺、胸膜感染、肺出血、肺水肿、肿瘤等疾病及吸烟者。

分组

依据肺部高分辨率CT检查结果判断RA患者是否合并ILD，并分别纳入单纯RA组和RA-ILD组。肺部高分辨率CT检查由2名有经验的放射科诊断医生独立阅片，意见不一致时协商取得一致。符合以下4项中2项或2项以上者诊断为ILD：(1)有咳嗽、咯痰、胸闷、胸痛、气促等呼吸道临床表现。(2)肺部高分辨率HRCT显示1种或1种以上ILD影像学改变，具体分类如下：①磨玻璃样变：弥漫性或局灶性肺实质密度增高，但其内肺纹理清晰可见；②蜂窝影：肺组织广泛破坏的肺纤维化表现为肺呈蜂窝样，是肺间质纤维化的特征性改变，以双下肺野外带常见；③网格状影：表现为双肺中下肺野外带与胸膜垂直的细线状影，为小叶间隔内纤维组织增生所致；④实变影：局灶的肺实质密度增高，含气腔隙消失；⑤间质结节或肉芽肿：间质结节指位于肺门旁支气管血管束周围、小叶内中轴间质和周围间质旁的结节，边缘多清楚，血管纹理被掩盖而模糊不清。(3)肺功能测定为限制性通气功能障碍(FVC%<预测值60%)或弥散功能减低(DLco%<预测值30%)。(4)肺组织活检可提供病理学依据。

生化指标检测

采用溴甲酚绿法测定血清白蛋白；采用Clauss凝固法测定纤维蛋白原；采用散射比浊法测定C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)、及补体(complement，C)；采用魏氏法测定红细胞沉降率(erythrosedimentation，ESR)；采用间接免疫荧光法检测抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)及抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutropil cytoplasmic antibody，ANCA)；采用免疫印迹法检测抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Ro-52抗体、抗心磷脂抗体、抗U1核糖核蛋白(ribose nuclear protein，RNP)抗体；采用酶联免疫吸附法测定抗环瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide，CCP)抗体。

统计学方法

结　　果

一般情况

共纳入RA患者470例，男56例，女414例，年龄为13～87岁，平均(58±13)岁。RA-ILD组163例，男22例，女141例，平均年龄为(63±12)岁。单纯RA组307例，男34例，女273例，平均年龄为(55±13)岁。两组男女比例差异无统计学意义(P>0.05)。

RA-ILD组患者年龄、发病年龄、病程分别为(63±12)岁、(55±14)岁、(88±92)个月，单纯RA组患者年龄、发病年龄、病程分别为(55±13)岁、(48±14)岁、(78±86)个月。两组年龄、发病年龄、病程差异均有统计学意义(均P<0.001)

临床特征比较

RA-ILD组患者以呼吸道为首发症状、低氧血症、雷诺现象发生率高于单纯RA组，但差异无统计学意义(均P>0.05)。RA-ILD组患者关节肿痛数目、咳嗽咳痰胸痛、活动后气短、限制性通气功能障碍、弥散功能减低发生率高于单纯RA组(均P<0.001)(表1)。

免疫和生化指标比较

RA-ILD组患者ANA阳性率高于单纯RA组，差异有统计学意义(P<0.001)。血清核周型ANCA(p-ANCA)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA、抗CCP抗体、抗SSA抗体、抗U1RNP抗体阳性率两组间差异均无统计学意义(均P>0.05)(表2)。

RA-ILD组患者外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、α1-球蛋白(%)、α2-球蛋白(%)、血尿素氮、C-胱抑素肽、纤维蛋白原、类风湿因子、CRP、IgA水平均高于单纯RA组，而血清白蛋白水平低于单纯RA组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组间血红蛋白、抗链球菌抗体、β-球蛋白(%)、γ-球蛋白(%)、IgG、IgM、补体C3、补体C4、ESR、外周血小板计数、RA疾病活动性评分(disease activity score in 28 joints，DAS28)差异均无统计学差异(均P>0.05)(表3)。

表1　两组患者临床特征比较

RA：类风湿关节炎；ILD：间质性肺疾病

表2　两组患者自身抗体比较

RA：类风湿关节炎；ILD：间质性肺疾病；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体

讨　　论

ILD是一种主要侵犯周边肺组织即肺泡、肺泡间隔、邻近小气道和小血管的弥漫性炎性性疾病，肺间质由于其丰富的结缔组织及毛细血管，易成为包括RA在内的弥漫性结缔组织病侵犯的器官之一。RA-ILD可能与多种机制相关，包括基因、免疫应答改变、组织修复异常以及环境因素。在肺间质纤维化过程中，炎性反应、氧化应激及凝血功能紊乱可单独或联合使间质细胞、上皮细胞和细胞外基质发生改变。RA-ILD病变并非局限于肺间质间隙，它也累及肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞和间胚叶细胞及其周围结缔组织。当肺泡壁炎症扩展，则可累及肺泡腔、肺泡管、呼吸性细支气管和终末细支气管及其伴行的血管、淋巴管和气道周围的结缔组织，最终使肺泡结构破坏，肺容积缩小，肺泡-毛细血管膜单位功能丧失，导致低氧血症和呼吸衰竭。RA-ILD组年龄、发病年龄及病程显著大于单纯RA组，这说明在RA患者中，年龄较大者及病程较长者易合并肺间质疾病，可能是RA伴发肺间质性疾病的危险因素。

表3两组患者免疫和生化指标比较

Table3Immunological and biochemical indices to compare two groups of patients

项目外周血白细胞计数(×109∕L)血红蛋白(g∕L)中性粒细胞计数(×109∕L)外周血小板计数(×109∕L)抗链球菌抗体(U∕ml)α1球蛋白(%)单纯RA组(n=307)6.73±3.00107.10±19.214.39±2.70287.33±112.1677.60±57.035.44±1.84RA-ILD组(n=163) 7.63±2.85109.08±19.85 5.19±2.61291.45±110.7176.49±83.345.86±1.72P0.0020.3010.0030.7090.8860.032项目α2球蛋白(%)β球蛋白(%)血尿素氮(mmol∕L)C-胱抑素肽(mg∕L)IgA(g∕L)IgG(g∕L)单纯RA组(n=307)12.38±2.4913.29±2.415.06±1.821.18±0.843.21±1.5015.00±4.91RA-ILD组(n=163)13.26±2.8613.37±2.14 5.50±1.901.44±1.073.62±1.7415.11±4.79P0.0020.7450.0130.0120.0210.887项目IgM(g∕L)类风湿因子(U∕ml)补体C3(g∕L)补体C4(g∕L)γ-球蛋白(%)纤维蛋白原(g∕L)单纯RA组(n=307)1.42±1.01389.42± 669.151.16±0.320.22±0.0924.96±5.865.14±2.50RA-ILD组(n=163) 1.52±1.16704.90±1326.641.16±0.340.22±0.0825.30±5.105.59±3.04P0.4490.0010.9770.8970.7190.046项目C反应蛋白(mg∕L)红细胞沉降率(mm∕1h)血清白蛋白(g∕L)RA疾病活动性评分单纯RA组(n=307)45.71±52.6458.41±34.6243.89±6.035.41±1.18RA-ILD组(n=163)56.70±56.0765.98±32.1042.35±5.175.43±1.03P0.0130.3760.0120.859

RA：类风湿关节炎；ILD：间质性肺疾病

RA患者出现ILD典型临床表现为咳嗽、气短[2]，往往提示肺间质炎性反应[3]。本研究中RA-ILD组患者咳嗽、咯痰、胸痛发生率11.0%，显著高于单纯RA组。RA-ILD组气短(主要以活动后气短为主)发生率为16.6%，也显著高于单纯RA组。但是Lamblin等[4]认为，由于RA患者多关节炎性反应限制了其体力活动，所以当RA患者合并肺间质纤维化时由于活动量减少导致活动后气短发生率下降。RA患者合并ILD时限制性通气功能障碍、弥散功能减低发生率高于单纯RA组，这对于临床诊断ILD有一定意义。因此，RA患者若出现咳嗽、气短症状(包括静息状态下)临床医生要注意排除ILD。另外，本研究发现，RA-ILD组患者关节肿痛数目高于单纯RA组，提示疾病处于活动状态对ILD形成有影响作用，与Koduri等[5]研究结论相符。但是，本研究通过对比两组患者DAS28评分进一步明确疾病活动度与肺间质纤维化形成的关系发现，RA-ILD患者DAS28评分与单纯RA组比较差异无统计学差异，其原因可能与本研究中患者DAS28总体偏高可能与该评分存在主观因素有关。

抗CCP抗体是RA较为特异的诊断指标[6-7]，也是RA重要预测因素之一。同时，抗CCP抗体阳性提示预后不良及关节外疾病的风险增加。然而，抗CCP抗体与RA患者继发ILD关系却鲜有报道。本研究比较了RA-ILD组患者和单纯RA患者的抗CCP抗体阳性率，发现RA-ILD组患者抗CCP抗体阳性率虽略高于单纯RA患者组，但两组差异无统计学意义，此研究结果与Inui等[8]报道相符。但也有研究将抗CCP抗体按滴度分组进行比较发现，RA-ILD患者抗CCP抗体高滴度组(>300 Uml)百分比明显高于单独RA组，具有统计学意义；而阴性组和低滴度组在两组间差异无统计学意义，说明RA患者合并ILD的发生与发展可能与高滴度的抗CCP抗体有关[9]。此外，也有报道高滴度的RF及ANA是RA-ILD的高危因素[10]。本研究也发现，RA-ILD组ANA、类风湿因子阳性率明显高于单纯RA组，类风湿因子是抗人IgG分子Fc片段上抗原决定簇的特异抗体，能与自身IgG分子稳定结合形成免疫复合物，沉积于血管壁，通过经典途径激活补体引起坏死性血管炎，高滴度类风湿因子可能增加了靶器官的损伤，导致ILD的发生。因此当RA患者病程长、出现高滴度类风湿因子、ANA阳性、有呼吸道症状者，应常规行胸部高分辨率CT检查，总之针对存在抗CCP抗体、ANA及RF阳性的RA患者应警惕ILD发生。本研究发现，RA-ILD组p-ANCA 及MPO-ANCA阳性率略高于单纯RA组，但两组间差异无统计学意义，提示ANCA在RA-ILD的发生发展作用尚不明确，有待于进一步研究。

有学者认为，肺间质纤维化是Ⅲ或Ⅳ型变态反应介导的免疫病理过程，并且伴有细胞免疫及体液免疫，有可能存在局部自身免疫反应，这种免疫抑制作用可使慢性炎症持久化，从而导致炎症期器官修复过程中过度重塑，并导致器官纤维化[11]。本研究对比了两组RA患者临床资料发现，RA-ILD组CRP、纤维蛋白原、外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、α1-球蛋白、α2-球蛋白等临床指标较单纯RA组明显升高，而血清白蛋白则明显下降。目前研究认为，CRP、纤维蛋白原均提示急性炎性反应，在正常人血中浓度很低，当人体受相应刺激时血中浓度急剧升高，甚至可达正常人的2000倍，CRP能激活中性白细胞系统，在补体系统免疫中扮演了一个重要生物学角色[12]。而外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、α1-球蛋白、α2-球蛋白在一定程度上提示体内处于炎性反应状态，此研究结果进一步间接证实肺间质纤维化是一种炎性反应过程。此外，血清白蛋白作为一种负性急性期反应蛋白，目前研究发现其可以阻止内皮细胞凋亡、抗氧化作用及减少血小板凝集[13]，对血管具有保护作用。而且已有研究提出，在特发性肺纤维化患者中，低蛋白血症可能是炎性反应发生及成纤维细胞活动的标志[14-15]。除此，纤维蛋白原不仅是一种炎症标志物，也是一种凝血因子，其代谢产物刺激平滑肌细胞向内膜迁移并增殖，导致血管壁增厚、硬化和管腔变窄；同时血浆纤维蛋白原及其代谢产物沉积于血管壁促进局部斑块形成，使血管腔狭窄加重；血浆高Fg水平可使斑块帽变薄、发生溃疡，从而启动凝血与纤溶系统，使高凝进一步加重，加速血管炎症的发生发展。因此，纤维蛋白原、CRP、血清白蛋白、外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、α1-球蛋白、α2-球蛋白等指标可能作为预测RA伴发ILD的危险因素。

综上所述，年龄较大、病程较长、关节炎性反应明显的RA患者易合并ILD，且高滴度类风湿因子、ANA阳性都是RA合并ILD发生发展的危险因素。因此，在临床工作中RA患者若有咳嗽、气短症状，应注意排除ILD，同时注意检查纤维蛋白原、CRP、血清白蛋白、外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、α1-球蛋白、α2-球蛋白等临床指标可能预测RA是否合并ILD，更好的指导临床治疗。

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