多西紫杉醇联合方案经动脉介入对结直肠癌肝转移患者近远期生存率的影响

马友龙

承德医学院附属医院外四科，河北 承德 067000

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，疾病发展至晚期后容易发生远处转移，其中以肝转移最为常见。在临床实践中，经静脉全身化疗是治疗肝转移癌的常用方式，但是由于在肝脏局部形成的药物浓度并不理想，杀灭肝癌细胞的作用也受到了限制；同时，化疗药物也会对机体功能造成较大创伤，不利于整体疗效的维持[1]。经动脉介入治疗是近年来发展起来的治疗方式，能够将化疗药物直接注入肝癌的供血血管，在局部形成较高的药物浓度，发挥更为确切的杀灭癌细胞的作用[2-3]。本文采取随机对照研究的方法，探讨多西紫杉醇联合方案经动脉介入对结直肠癌肝转移患者近远期生存率的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

将2012年4月～2013年7月承德医学院附属医院收治的60例结肠癌肝转移患者纳入研究，所有患者均明确结直肠癌肝转移的诊断，收住院后进行化疗，告知治疗风险，签署知情同意书。采用随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。观察组：男20例，女 10 例；年龄 52～72 岁，平均（67.29±6.97）岁；病理类型：结肠癌23例，直肠癌7例；高分化腺癌9例，中分化腺癌10例，低分化腺癌11例。对照组：男21例，女9 例；年龄 53～72 岁，平均（66.58±7.38）岁；病理类型：结肠癌21例，直肠癌9例；高分化腺癌8例，中分化腺癌11例，低分化腺癌11例。两组患者性别、年龄、病理类型等一般资料比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

观察组患者进行介入栓塞治疗，药物：奥沙利铂，规格：0.1 g/100 mL，生产批号：H20050141，四川美大康佳乐药业有限公司生产；氟尿嘧啶注射液，规格：0.25 g/10 mL，生产批号：H31020593，上海旭东海普药业有限公司生产；表柔比星，规格：10 mg/5 mL，生产批号：H19990280，浙江海正药业有限公司生产；亚叶酸钙注射液，规格：0.1 g/10 mL，生产批号：H20000584，江苏恒瑞医药股份有限公司生产；多西紫杉醇，规格：20 mg/5 mL，生产批号：H20020543，江苏恒瑞医药股份有限公司生产。方法如下：采用Seldinger法将导管置入肝固有动脉，先注入氟尿嘧啶注射液750 mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2、奥沙利铂120 mg/m2进入肿瘤供血动脉，而后将超液化碘油与表柔吡星50 mg药物充分混合成乳剂后注入供血动脉进行栓塞；每3周重复1次，连续治疗4次；术后保留股动脉穿刺管，第2天经输液泵缓慢泵入（＞1 h）多西紫杉醇75 mg/m2。对照组患者进行全身化疗，化疗方案、周期及剂量同观察组，使用多西紫杉醇前给予抗过敏药物。

1.3 观察指标

1.3.1 生存率 术后6、12、24个月时，观察两组患者的生存率。

1.3.2 肿瘤标志物 治疗前和治疗后8周，采集两组患者的外周血，离心后取血清采用酶联免疫吸附法检测高尔基体蛋白 73（Golgi protein 73，GP73）、缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、高迁移率族蛋白 B1（high mobility group protein，HMGB1）含量。

1.3.3 生存质量 治疗前和治疗后8周，采用生活质量综合评定问卷-74（GQOLI-74）[4]评价患者生存质量，包括躯体健康、心理健康、社会功能、物质生活状态4个维度，共20个因子，均以正向计分结果参与分析，即评分越高，生活质量越好，评分越低，生活质量越差。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生存率比较

术后6、12、24个月时，观察组患者的生存率分别为 86.67% （26/30）、73.33% （22/30）、60.00% （18/30）；对照组患者生存率为 76.67%（23/30）、53.33%（16/30）、36.67%（11/30）；两组 6 个月生存率比较，差异无统计学意义（χ2=2.023，P ＞ 0.05）；观察组 12、24 个月生存率明显高于对照组，差异有统计学意义 （χ2=2.548、3.270，P ＜ 0.05）。

2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组患者的血清肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清肿瘤标志物水平均明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（）

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05；GP73：高尔基体蛋白 73；HIF-1α：缺氧诱导因子；HMGB1：高迁移率族蛋白B1

组别 GP73（μg/L） HIF-1α（ng/L） HMGB1（ng/L）观察组（n=30）治疗前治疗后对照组（n=30）治疗前治疗后181.7±23.9 48.94±6.14*#593.4±68.6 134.6±15.2*#48.6±6.2 15.3±1.9*#182.1±22.8 91.52±11.67*596.8±70.1 220.9±31.1*48.1±5.9 27.2±3.4*

2.3 两组生存质量比较

治疗前，两组生活质量各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组生活质量均明显改善，观察组各维度评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后生存质量评分比较（分，）

表2 两组患者治疗前后生存质量评分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 物质生活 躯体健康 心理健康 社会功能观察组（n=30）治疗前治疗后对照组（n=30）治疗前治疗后40.5±5.4 55.1±6.8*#42.3±5.6 64.1±7.9*#44.5±5.8 66.4±8.4*#43.2±5.2 61.9±8.1*#41.1±5.5 47.2±5.3*42.8±5.7 50.4±6.9*45.2±5.7 52.8±6.2*43.8±5.6 50.9±6.2*

3 讨论

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，发病率仅次于胃癌；当疾病发展至晚期时，容易经血路发生转移并造成其他脏器发生转移性癌。肝脏是人体除淋巴结外转移瘤最为好发的部位，如不进行干预，肝转移癌的自然病程只有5～10个月[4]。根治性切除是其治疗的最佳手段，但只适合于10%～20%的患者[5]。正常肝实质血供70%来自门静脉，对于肿瘤来说，在其生长过程中，由肝动脉和门静脉双重供血，并以肝动脉血供为主已得到公认[6]。肝转移癌的血供来源是肝转移癌经血管介入治疗的理论基础，这关系到给药途径和栓塞靶血管的选择。以往对转移性肝癌多采用全身化疗和手术切除，但手术切除对患者影响较大。同时，术后再次复发的也较为常见，对于某些小的转移灶影像学检查不易检出，手术切除存在不彻底性。单一的全身静脉化疗时，药物主要随血流在静脉内大量分布，而进入肝动脉的药物非常少，难以达到有效浓度，疗效欠佳，且不能提高患者的生存质量。经肝动脉灌注化疗栓塞术可发挥肝动脉栓塞术和化疗药物的协同作用。一方面，肝动脉栓塞后直接破坏了肿瘤组织的供血，使肿瘤细胞处于缺氧环境，进而诱导了肿瘤细胞发生凋亡和坏死[6]；另一方面，血管被栓塞后，化疗药物可以在肿瘤局部持续存留较长时间，且保持相对较高的浓度，既保证了化疗药物对肿瘤细胞的杀灭作用，也减少了正常组织接触化疗药物的机会[7]。此外，经动脉注入的化疗药物还能再次进入体循环，对全身的临床或亚临床转移灶也能产生一定的作用，同时可通过静脉回流再次流入肿瘤部位起到第二次化疗作用[8]。而经肝动脉灌注化疗栓塞术可发挥肝动脉栓塞术和化疗药物的协同作用。肝内动静脉之间有交通支，在破坏肿瘤血供使肿瘤细胞处于缺氧环境的同时，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，碘油与抗癌药物混合后，抗癌药物在肿瘤组织内缓慢释放延长了化疗药物在肝脏的作用时间，使药物在肿瘤局部保持高浓度，也使不良反应减少[9]。大肠癌肝转移常多发，患者失去手术机会，预后较差，未行任何治疗者中位生存期仅为4个月；应用全身化疗可以延长中位生存期至9个月，但是毒副作用明显，会对机体功能造成较大创伤，并且影响临终阶段的生活质量[10]。因此，肝动脉化疗栓塞介入治疗大肠癌肝转移能有效延长患者的生存期，提高患者生活质量，目前已被公认为大肠癌肝转移非手术疗法的首选方法。

紫杉烷类药物属国际上治疗效果好、广谱性强、副作用小、作用机制全新的一种一线抗癌药物。自1987年进入临床以来，即受到广泛重视。通常紫杉烷类药物应用于结直肠癌肝转移患者的静脉全身化疗，近年来逐步出现了关于紫杉烷类药物经动脉灌注治疗癌症的报道[11]，并认为介入治疗的疗效优于全身静脉化疗[12-15]。多西紫杉醇是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，作用部位主要在细胞微管。它通过促进微管聚合，阻断微管解聚及正常重组，使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在G2/M期，从而发挥抗肿瘤作用[16]。本研究设计多西紫杉醇经动脉介入途径来治疗结直肠癌肝转移，以进一步证明局部灌注治疗优于全身静脉化疗，期待获得一种疗效佳的治疗方案，起到提高生活质量及延长患者生存期的目的。本研究首先对患者的近远期生存率进行了比较，并以此来直接反映介入治疗方案对结肠癌肝转移患者生存情况的改善作用，结果显示：术后6、12、24个月时，观察组患者的生存率高于对照组，且12、24个月生存率比较差异有统计学意义。在此基础上分析生存质量可知：观察组患者的物质生活、躯体健康、心理健康、社会功能评分均高于对照组。提示多西紫杉醇联合方案经动脉介入治疗能够更为有效且彻底地杀灭肝癌细胞，进而预防癌症复发，延长生存时间，提高生活质量[17]。

血清肿瘤标志物是反映肝癌细胞杀灭情况的理想指标，杀灭越彻底，肿瘤标志物含量越低[11，18]。GP73是近年来发现的新型肝癌特异性标志物，该蛋白位于高尔基体顺面，属于Ⅱ型跨膜蛋白，而当肝细胞发生恶变时，GP73会从高尔基体顺面的囊泡中循环至肝细胞胞浆并进入血液循环[19-22]。细胞因子中血管内皮细胞生长因子（VEGF）是目前已知的特异性作用于血管内皮的唯一生长因子，也是促进血管新生作用最为明确的细胞因子，可以直接参与肿瘤血管生成[23-29]。近年来的研究认为，肝癌、结肠癌等多种恶性肿瘤患者血清中的VEGF水平异常升高，肿瘤组织中VEGF的表达量也显著上调，且VEGF的含量与肿瘤分期、淋巴结转移等临床特征密切相关[30-33]。说明VEGF是肿瘤恶性行为的始动因素之一，理想的治疗方法应当能够有效的控制VEGF的生成。缺氧诱导因子HIF-1α是一类转录因子，能通过与基因组的调控原件结合并调节下游基因靶基因VEGF、MMP等的表达[14，23]。HMGB1是一类核内非组蛋白，最初发现该蛋白与炎性反应关系密切[24]，近年来又发现HMGB1能够促进VEGF分泌，招募内皮祖细胞，诱导MMPs分子活化，参与肿瘤的增殖、分化、侵入等恶性生物学过程[16]。本研究通过分析血清肿瘤标志物含量可知，观察组患者血清GP73、HIF-1α、HMGB-1含量低于对照组。提示多西紫杉醇联合方案经动脉介入治疗能够更为有效且彻底地杀灭肝癌细胞，降低肿瘤标志物含量[25]。

本文研究表明，多西紫杉醇联合方案经动脉介入治疗有助于提高生存率，降低肿瘤标志物含量，改善生存质量。本文研究的局限性在于样本量较小，观察指标较单一，对其可能作用机制分析不足，可能会造成结果偏倚，有待于今后扩大样本，进行多中心、多维度的前瞻性研究。

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