类风湿关节炎伴血管炎22例临床特征

李　丽，徐　东，张奉春，曾小峰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100730)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种炎症性自身免疫性疾病，主要表现为对称性、外周多关节的慢性炎性病变。同时也是一种系统性疾病，可以出现胸膜炎、心肌炎、肺炎、神经炎等关节外表现，关节外病变的出现常预示疾病预后不良。而其中血管炎是类风湿关节炎较严重的并发症之一，患者常出现多系统受累，预后差，早期发现及有效的治疗显得尤为重要。本文回顾性分析北京协和医院类风湿关节炎伴血管炎患者的临床特征，现报道如下。

对象与方法

对象

回顾性分析2004年3月至2014年3月北京协和医院住院治疗的类风湿关节炎患者。类风湿关节炎的诊断采用美国风湿病协会1987年类风湿关节炎分类诊断标准[1]。

类风湿关节炎伴血管炎的界定

(1)类风湿关节炎患者出现皮肤溃疡或肢体坏疽、巩膜炎、多发神经炎、肾脏损害、心肌炎、肠道溃疡、肺血管炎等；(2)以上损害都不能以其他原因(如药物、淀粉样变、糖尿病、下肢静脉曲张等)解释[2]。

观察指标

包括性别、年龄、病程；临床症状及体征；实验室检查；治疗以及出院时转归。

结　　果

一般情况

2004年3月至2014年3月北京协和医院住院类风湿关节炎患者共728例，其中类风湿关节炎伴血管炎22例，住院发生率为3.0%。类风湿关节炎伴血管炎男女比例5∶17；年龄49～72岁，平均(62±5)岁。病程6个月至30年，平均9.6年，其中病程大于5年14例(63.6%)。

临床表现

类风湿关节炎伴血管炎22例患者入院时均表现为小关节肿痛为主，包括掌指关节、近端指间关节、腕关节炎受累；颞颌关节受累者6例(27.3%)；中大关节受累患者中5例(22.7%)膝关节受累、3例(13.6%)髋关节受累。患者入院时关节功能分级4级者18例(81.8%)，3级者4例(18.2%)。X线分期为Ⅲ期者9例(40.9%)，Ⅳ期者13例(59.1%)。部分患者伴有关节外表现，包括贫血14例(63.6%)、发热6例(27.3%)、肺间质纤维化5例(22.7%)。

类风湿关节炎伴血管炎最常见的症状是皮肤溃疡(14例，63.6%)和肢体坏疽(4例，18.2%)，多发神经损害8例(36%)，巩膜炎/角膜溃疡3例(14%)，心肌损害1例(5%)，肠道溃疡1例(5%)，肺血管炎1例(5%)。其中3个系统同时受累者2例(9%)，分别为皮肤溃疡、多发神经损害、肢体坏疽同时存在及皮肤坏疽、角膜溃疡及多发神经损害并存；两个系统同时受累者7例(31.8%)，其中皮肤溃疡、多发神经损害、肢体坏疽并存最常发生。

实验室检查

所有患者血管炎诊断时红细胞沉降率为(84±14) mm/1 h、C反应蛋白为(84±23) mg/L，均明显升高；类风湿因子均为阳性[(524±248) kU/L]；17例患者进行了抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-cyclic peptide containing citrulline，anti-CCP)检测，其中阳性[(1 045±265) U/ml]16例(94%)；14例患者进行了抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗可溶性抗原(extractable nucler antigen，ENA)检测，其中ANA阳性6例(43%)，2例(14.3%)为1∶80，4例(28.6%)为1∶320。而抗ENA均为阴性。12例患者进行了抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)检测，其中核周型(P-ANCA)阳性2例(17%)，均伴有肺间质纤维化。

治疗及转归

22例患者入院前均未正规应用激素及免疫抑制剂治疗类风湿关节炎。全部患者出现血管炎后均接受大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂治疗，存在皮肤血管炎患者同时给予抗凝、改善循环等对症治疗。其中2例肢体坏疽、2例多发神经损害、1例皮肤并发角膜溃疡、1例肺血管炎患者予大剂量激素冲击治疗(甲泼尼龙1 g/d，共3 d)；4例予以泼尼龙2 mg·kg-1·d-1；12例予泼尼龙1 mg·kg-1·d-1治疗。16例患者应用环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)静脉治疗，其中2例加用雷公藤多甙、2例加用环孢素A治疗；余6例应用依那西普皮下注射治疗，其中2例联合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)口服治疗。22例中4例患者静脉输注人免疫球蛋白球蛋白。1例进行外科截肢手术。住院时间平均(20±8) d，所有患者均好转出院，无死亡病例。

讨　　论

血管炎是类风湿关节炎一个严重的并发症，临床发病率为1%～5%，但尸检显示发病率可高达25%[3]。本研究表明类风湿关节炎继发血管炎在类风湿关节炎住院患者中发生率为3%，与文献报道相似。史玉媛[4]报道12例类风湿关节炎伴发血管炎患者病程大于5年10例，且多见于活动期患者，而本研究数据提示近2/3患者病程大于5年，且血管炎发病时有多个小关节肿痛、炎症指标明显升高，亦提示疾病活动。另外，本研究还发现所有类风湿关节炎伴发血管炎患者均为关节X线分期Ⅲ～Ⅳ期、功能分级3～4级的患者，且之前类风湿关节炎治疗不规律，提示长期炎症未得到控制可能是类风湿关节炎伴发血管炎的危险因素。故提倡对于类风湿关节炎患者不仅应该早期诊治，同时需正规治疗，力求尽快达到疾病缓解及长期维持缓解或低疾病活动度。

类风湿关节炎伴发血管炎常有多种临床表现，包括皮疹、甲周小面积皮肤梗死、指端坏疽、腿部溃疡、指端感觉神经功能障碍、突发的单神经病变、肺泡炎、胸膜炎、心包炎、肾脏表现为坏死性血管炎等。其中指坏死和神经病变是较严重的血管炎表现，可能快速进展[5]。目前其发病机制尚不清楚，但免疫系统失调和体液免疫作用可能参与发病过程。有研究发现循环免疫复合物参与类风湿关节炎系统性并发症和关节外表现的发病[6]。而另一项研究表明，在皮肤坏死和手指坏疽的类风湿关节炎患者中可以检测到冷纤维蛋白原升高，并认为其与恶化坏死性皮肤损伤有关[7]。近年来研究发现活动性类风湿关节炎伴发血管炎由于Th1介导的肿瘤坏死因子α、细胞间黏附分子(intercelluar adhesion molecule，ICAM)-1明显增加，损害血管周围细胞及内皮细胞，从而发生血管损伤[8]。类风湿关节炎周围神经病变主要表现为肌肉无力、疼痛和麻木，有不同程度的后遗症，如肌萎缩、足下垂等，早期或轻微的神经病变往往被关节疼痛等症状掩盖，诊断起来比较困难，而肌电图检查则能客观反映周围神经和肌肉的功能状态。曾学军等[9]报道5例类风湿关节炎伴周围神经病变患者，均为多发性周围神经病变，部分患者起病隐匿，需通过查体和肌电图等辅助检查才能诊断。

类风湿关节炎伴血管炎表现为关节外症状，常因首诊于其他科室，不易被临床医生所认识，造成临床诊断困难及漏诊。本组病例中3例皮肤溃疡及2例肢端坏疽患者曾被诊断为皮肤感染、闭塞性脉管炎，经过反复抗感染及改善循环等治疗后病情无好转才就诊于风湿免疫科，入院后经过激素及免疫抑制剂治疗后病情逐渐好转。因此对于活动性类风湿关节炎患者出现的一些关节外表现治疗效果不理想时，需考虑是否由类风湿关节炎所致，应早期至免疫科就诊。

关于类风湿关节炎伴发血管炎的治疗，研究显示大剂量糖皮质激素联合免疫抑制药物，如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)和CTX是有效的，并且可以达到长期控制病情和减少激素用量的目的[2]。静脉应用人免疫球蛋白在类风湿关节炎伴发血管炎中的效果尚不是特别清楚，但一个针对相关性血管炎的研究提示静脉应用人免疫球蛋白有减少整体疾病活动度的好处，但效果在3个月后减弱[10]。本研究中4例患者在应用激素的同时静脉应用人免疫球蛋白治疗均获得了良好的疗效。对于肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎伴发血管炎的作用目前存在着争议。有研究显示，对于类风湿关节炎伴发血管炎引起的多发性单神经炎和足下垂，英夫利昔单抗拥有很好的疗效和安全性[11-12]；法国学者报道了2例类风湿关节炎伴发血管炎导致下肢溃疡患者，在多种免疫抑制剂(CTX、AZA、MTX)治疗无效的情况下，分别应用英夫利昔单抗和阿达木单抗成功治愈了下肢溃疡[13]。Zandavalli等[14]报道了3例类风湿关节炎继发溃疡性角膜炎的患者在使用大剂量糖皮质激素及传统的免疫抑制剂治疗失败后，使用英夫利昔单抗后病情好转。但也有文献报道类风湿关节炎患者使用英夫利昔单抗和依那西普出现药物诱发的血管炎的发生率分别为29%和6%[15]。一项回顾性研究显示，部分应用肿瘤坏死因子α抑制剂治疗的自身免疫性疾病患者出现了肿瘤坏死因子α抑制剂介导的血管炎[16]，其最常见的皮肤损害为紫癜、溃疡、结节或皮疹，停用肿瘤坏死因子α抑制剂后超过90%的患者皮肤损害可以缓解。另外，肿瘤坏死因子α抑制剂可能使体内自身抗体发生变化导致细胞因子失衡，发生类狼疮样反应和血管炎[17-18]。本研究结果显示，应用肿瘤坏死因子α抑制剂不仅可以改善关节症状，由类风湿关节炎伴发血管炎导致的皮肤溃疡也能得到了改善，未发生任何不良反应。由于目前的研究数据有限，对于肿瘤坏死因子α抑制剂治疗类风湿关节炎伴发血管炎是否能够从中获益还有待进一步研究。

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