第三届国际IgG4相关性疾病和纤维化疾病研讨会纪要

刘燕鹰，张　文

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科， 北京 100032)

第三届国际IgG4相关性疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)和纤维化疾病研讨会(The Third International Symposium on IgG4-RD and Fibrosis)于2017年2月15日至18日在美国夏威夷召开，大会由John Stone教授和Tsutomu Chiba教授主持，大会内容丰富，异彩纷呈，涉及IgG4-RD相关病因、发病机制、鉴别诊断、治疗及与肿瘤的相关性等多方面。参会代表讨论热烈，是一次名副其实的思想交融与碰撞。

John Stone教授首先回顾了前两次IgG4-RD研讨会的重点：第一届(2011年)描述了该病的临床特征、组织病理学和免疫组化特点；第二届(2014年)开展了细胞学、B细胞清除治疗以及Castleman病等的辩论。而本届研讨会的重点内容包括：全基因组关联分析(genome-wide association study，GWAS)、滤泡辅助性T细胞(Tfh细胞)、抗原的发现、肿瘤和IgG4-RD的分类以及多中心临床研究等。本次基础和临床方面的研究主要内容如下。

基础研究

遗传学研究

来自日本的Chiba教授向大家展示了日本857例IgG4-RD患者的GWAS研究结果，发现HLA-DRB1、HLA-A为IgG4-RD的易感基因，此外FcγR2B单核苷酸多态性亦与IgG4-RD密切相关。

适应性免疫细胞

滤泡辅助T细胞(follicular helper T cells, Tfh细胞)、CD4+细胞毒性T细胞相关研究是本次会议的热点。研究证实，Tfh细胞在IgG4-RD患者二级及三级淋巴器官中高表达，而且，2型辅助性T细胞(type 2 helper cells,Th2细胞)可促进IgG4的产生和浆细胞的分化。此外，与干燥综合征和慢性涎腺炎相比，CD4+细胞毒性T细胞在IgG4-RD患者涎腺组织中高表达，并在美罗华治疗后明显下降。

天然免疫细胞

在大家已知的适应性免疫的基础上，与会专家对天然免疫细胞在IgG4相关病中的作用进行了深入研究，具有代表性的是Toll样受体7阳性的M2型巨噬细胞。研究表明，Toll样受体7阳性的M2型巨噬细胞在IgG4-RD中表达增高，并且促进纯真B细胞向产生IgG4的浆细胞分化。人源化Toll样受体7转基因鼠的涎腺、胰腺和肺组织中，可以看到明显的炎细胞浸润、纤维组织增生，有望成为IgG4-RD研究的动物模型。

细胞因子

白细胞介素(interleukin，IL)- 33、IL- 2、干扰素γ(Interferon γ，IFN-γ)等细胞因子的研究在本次大会上亦有所报道。IL- 33在IgG4-RD中有助于促进Th2细胞免疫反应，干扰IL- 33/ST2信号通路可能抑制疾病的发生和发展。此外，可溶性IL- 2受体在治疗前后的对比研究表明，可溶性IL- 2受体在激素治疗后明显下降，有望成为监测疾病活动性的新的生物标记物。

临床研究

IgG4-RD的分类诊断标准

将推出ACR/EULAR关于IgG4-RD的分类诊断标准，该标准制定严格的排除标准(25条排除标准)，拟达到>90%～95%的高特异性。以计分形式，包括9个部分的32项标准，按照权重计分。该标准对今后的临床研究有益。

疾病模拟

国际多中心关于模拟IgG4-RD的研究发现，模拟该病最常见的疾病包括：肿瘤、感染性疾病、不明原因的淋巴浸润性疾病或纤维化、特发性腹膜后纤维化、多中心Castleman病、高嗜酸细胞血症、朗格罕组织细胞增生症、脂质肉芽肿病，等。

IgG4-RD和肿瘤

IgG4-RD是肿瘤高发的疾病，其中诊断后第一年发生肿瘤的风险最高。其机制尚不清楚，可能的原因包括：该病所致的慢性炎症可引起肿瘤发生；该病和肿瘤可能存在相似的诱发因素；该病为副肿瘤综合征。

疾病维持和复发

IgG4-RD是容易复发的疾病。关于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancratitis，AIP)和硬化性胆管炎(sclerosing cholangitis，PSC)疾病复发的研究发现：IgG4相关性PSC最容易复发，AIP并发PSC较单独AIP患者复发率明显升高。按照不同胆管受累的部位可将 IgG4相关性PSC分为四型，其中Ⅱ～Ⅳ型较Ⅰ型患者的复发率高。复发的危险因素目前尚不清楚，可能包括：(1)治疗前血清IgG4水平很高(>4倍上限)；(2)激素治疗后血清IgG4水平仍持续较高；(3)弥漫性胰腺肿大；(4)近端胆管受累的PSC；(5)广泛多器官受累。因此，对于并发PSC的AIP患者应加强维持期的治疗和监测。

IgG4-RD和多中心Castleman病的相关性和鉴别

IgG4-RD和多中心Castleman病(multicentric Castleman’s disease，MCD)两种疾病临床表现和病理特征都有很多相似之处，但两者各有特点，两种疾病之间的相关性存在很大争议。病理检查有助于鉴别两种疾病，如IgG4-RD的纤维化为轮辐状(storiform fibrosis)，而MCD的纤维化表现为重度胶原性纤维化(densely collagenized fibrosis)；闭塞性静脉炎和嗜酸细胞浸润在前者较易出现，而后者则少见。此外，每高倍镜下IgG4+浆细胞和数目以及IgG4/IgG的比值在IgG4-RD中更高。然而不同病理医师之间对MCD的认定往往也存在不一致性，需要进一步讨论。

治疗

目前糖皮质激素仍是一线药物，免疫抑制剂的疗效尚缺乏高级别循证医学的证据，可用于复发或难治性患者。拮抗B细胞的药物，如利妥昔单抗疗效较好，目前国外正在进行拮抗BCR的临床试验。

IgG4-RD病情评估

2015年国际多中心对IgG4-RD反应指数(IgG4-RD RI)进行了验证，结果表明，该反应指数可以较好地反映本病的治疗效果，在不同医师间应用较医师总体评价(physician global assessment，PGA)更一致。

总之，本次会议总结了近3年IgG4-RD取得的进展，提出了面临的问题和今后研究的重点，将推动世界各地对该病的深入探讨和合作。