肠道微生物在自身免疫性疾病中的作用

李　曌，徐　东，王紫倩，牛海涛，李梦涛，曾小峰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病教育部重点实验室， 北京 100730)

哺乳类动物肠道中存在着数万亿的微生物被称为肠道微生物。人类肠道微生物菌群大约为1013～1014数量级，主要包含3大类细菌菌属：厚壁菌属、拟杆菌属、变形杆菌属。肠道微生物的改变影响宿主免疫系统的状态，肠道微生态的失衡则可能导致多种自身免疫相关疾病的发生。肠道微生物可以通过Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)及其他相关免疫受体直接影响机体的固有免疫系统成熟，对于多种自身免疫性和炎症性疾病的发病起着重要的作用。近年的研究表明，多种自身免疫异常性疾病，如炎性肠病、代谢综合征、类风湿关节炎、多发性硬化等的发生，均与肠道微生态的异常改变相关。本文将对肠道微生物在自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮中的作用及目前在疾病诊断、治疗方面的应用进展进行综述。

肠道微生物改变与自身免疫性疾病的发生

肠道微生物的数量约为人体细胞数目的10倍，其组成可被饮食、药物及益生菌等调节，与肠道免疫系统存在共生及互利影响的关系。肠道微生物有助于宿主对食物的消化、吸收，某些产物通过特定的信号通路诱导宿主黏膜免疫系统的分化成熟[1]。肠道微生物对于宿主免疫系统存在一种恒定的压力，因为肠黏膜免疫不仅需要识别并消除有害微生物，也要选择并耐受共生的益生菌。研究认为，每一类型的肠道微生物可能都有其独特的作用，在不同的性别、遗传背景下，平衡促炎与抑制炎症反应，并维持其丰度的相对稳定[2]。然而在高收入国家，随着抗生素的过度使用、饮食习惯的改变、线虫等共生生物的消灭，肠道微生物菌群或许已经失去了应有的多样性和恢复能力，进而难以维持平衡的免疫应答，这可能是世界上一些地区免疫性疾病及炎症性疾病高发的原因[3]。

对于肠道微生物与其宿主之间相互作用的机制及其与自身免疫性疾病之间的关系存在诸多假说，但目前尚无成熟的理论。已有研究表明，肠道细菌分泌的小分子物质可以通过肠道黏膜细胞表面的转运体或内吞作用进入胞内，激活一系列细胞生存相关的信号通路，如细胞膜表面转运体相关蛋白的基因异常表达与结直肠癌、炎性肠病等疾病的发生相关[4]。TLRs属于固有免疫系统的模式识别受体，正常状态下TLRs识别细菌的脂多糖和鞭毛、病毒核酸及真菌的酵母聚糖等外界抗原，如TLR7识别单链RNA，TLR9识别双链DNA，而TLR4则识别脂多糖。自发生发中心(spontaneous germinal center，Spt-GC)的B细胞和滤泡T辅助细胞合成高亲和力的自身抗体，而自发生发中心的形成受到B细胞表达固有TLR7和TLR9的调控。系统性红斑狼疮患者的TLR7、TLR9表达水平增加，且与白细胞介素6(interleukin 6,IL- 6)、γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)等疾病严重程度相关的炎性因子水平相平行[5]。也有研究表明，细菌或病毒的双链DNA通过TLR9导致自身免疫性的B细胞激活与系统性红斑狼疮的复发相关[6]。分子模拟学说为微生物诱导自身免疫性疾病发生的机制提供另一种解释。例如，在小鼠中，某些细菌的DNA及细胞壁成分可诱导抗双链DNA抗体的产生[7]。既往研究验证，抗双链DNA抗体可特异性结合纯化的伯克氏菌(Burkholderiasp.)抗原，这种表位模拟可能解释了伯克氏菌的感染导致系统性红斑狼疮症状加重的原因[8]。在抗磷脂综合征中，空肠弯曲菌(campylobacterjejuni)表面分子被认为模拟了神经纤维的神经节苷脂，诱导并维持自身抗体的产生[9]。

肠道细菌多样性的下降是肠道生态紊乱的重要标志，此外，肠道生态紊乱的概念亦包括如拟杆菌和产丁酸细菌等益生菌的减少以及致病微生物的增加，如包括大肠杆菌在内的变形杆菌门。这种肠道微生态失调可造成免疫系统的缺陷，进而导致免疫介导的疾病的发生[10]。近年来，二代测序技术的发展为检测某些不可培养的及未知的微生物群落的组成和功能提供了可能，主要包括16S核糖体RNA(ribosomal RNA，rRNA)基因测序和宏基因组鸟枪法测序两种方法。16S rRNA法的检测基于细菌群落中16S rRNA的可变区，鉴定并划分细菌的类群[11]。宏基因组鸟枪法能够给出包括肠道微生物及病毒在内的微生物丰度和构成的更精确的描述，但相对复杂、耗时长，并且在评价微生物基因表达活性方面有一定的局限性[12]。

肠道微生物与炎性肠病

已有多项研究发现炎性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD)患者不同程度肠道微生物的异常，最常见的为厚壁菌门的减少和变形菌门的增多。肠道微生物多样性的减少大部分来源于厚壁菌门，尤其是梭状芽孢菌中的柔嫩梭菌的减少，与之相反，乳酸杆菌则在IBD活跃的患者中明显增加[13- 14]。一篇包括10项临床研究623例IBD患者的荟萃分析提出，IBD活动期的患者有较低丰度的球形梭菌、柔嫩梭菌、普拉梭菌、双歧杆菌，其中上述细菌在溃疡性结肠炎的活动期与缓解期存在差异，克罗恩病中仅后3者存在差异，而大肠杆菌、乳酸杆菌的丰度在IBD的活动期和缓解期并无差异[15]。目前最大的克罗恩病微生态队列通过对比447例初治的儿童克罗恩患者与221例健康对照，提出了“生态失调指数(dysbiosis index)”，发现其与疾病的严重程度平行，并且认为肠道微生物可被用作克罗恩病的诊断和早期判断预后的标志物[16]。一项前瞻性队列研究发现，英夫利昔单抗治疗克罗恩病缓解后，低比例的普拉梭菌及拟杆菌分别为疾病复发的独立预测因素[17]。

IBD的发病有一定的遗传易感性，与环境、免疫及微生物等多种因素的相互作用有关。IBD的基因组学研究表明，某些多态性基因产物参与黏膜固有免疫，其作用包括胞内细菌的识别[核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(nucleotide-binding oligomerization domain containing 2，NOD2)、自噬相关16样蛋白1(recombinant autophagy related protein 16 like protein 1,ATG16L1)、免疫相关的GTP酶家族蛋白(immunity-related GTPase family M protein，IRGM)]，上皮屏障功能[肝细胞核因子4A(hepatocyte nudear factor 4A, HNF4A)、CHD1、LAMB1]，抗原提呈[人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DQA1]及炎性因子的生成[肿瘤坏死因子受体超家族成员14(tumor necrosis factor receptor superfamily member 14，TNFRSF14)、肿瘤坏死因子配体超家族成员9(tumor necrosis factor ligand superfamily member 9，TNFSF9)、白细胞介素1受体Ⅱ型(interleukin 1 receptor type Ⅱ，IL1R2)、白细胞介素7受体(interleukin 7 receptor，IL7R)]。以上基因的变异导致固有免疫有缺陷的下调及胞内细菌的无效清除[18]。对于肠道内细菌抗原耐受性的缺失是IBD发生的关键环节。如动物模型中发现，IL- 2敲除的小鼠在无菌环境下不会发生严重的结肠炎，而结肠炎小鼠的粪便则可诱导其结肠炎的发生[19]。在环境或感染因素的使动作用下，肠黏膜上皮的屏障功能被破坏导致免疫系统对于肠腔内抗原的免疫耐受性丧失，激活树突细胞，刺激肠系膜淋巴结处幼稚T淋巴细胞向辅助性T淋巴细胞(helper T lymphocyte，Th)(Th1、Th2、Th17等)分化及炎性细胞因子(TNF-α、IL- 1β、IL- 6、IL- 12、IL- 23等)的产生[20]。

通过改变微生物的种群或群落，重塑肠道微生物的结构和功能，进而调节免疫，有望为治疗自身免疫性疾病提供新的可能。IBD的动物实验提示双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)BGN4可通过抑制异常的T细胞活化，降低IFN-γ及单核细胞趋化蛋白- 1(monocyte chemotactic protein 1，MCP- 1)水平，阻止CD4+CD45RBhighT细胞介导的炎性肠病[21]。某些抗生素，如利福平、甲硝唑及环丙沙星等的应用，可诱导活动期的克罗恩病及溃疡性结肠炎的缓解[22]。21项随机对照试验的临床荟萃分析及最近的随机对照试验均表明，双歧杆菌、乳酸菌等益生菌的应用及健康人的粪便移植均能够诱导并维持溃疡性结肠炎的缓解，且无明显的副作用。然而应用于克罗恩病时，粪便移植的疗效尚不确切[23- 24]。暂无证据表明低聚果糖等益生元及乳酸杆菌、酵母菌等益生菌有利于克罗恩病的缓解[25- 26]。

肠道微生物与系统性红斑狼疮

目前已有实验证实，狼疮患者的肠道微生物与健康人群间存在差异。在一项病例对照研究中，利用16S rRNA测序的方法，发现在病情缓解的系统性红斑狼疮女性患者中，其肠道厚壁菌与拟杆菌的比例较健康人群降低[27]。另外，在对于系统性红斑狼疮患者肠道微生物的代谢组学的研究中发现，除外体质量指数(body mass index，BMI)，免疫因素与肠道微生物合成分解的功能异常相关，如在系统性红斑狼疮患者中观察到原卟啉和中卟啉的积聚，可能降低铁的吸收及血红蛋白的合成[28]。至今为止，由于对于系统性红斑狼疮患者与肠道微生物之间关系的研究多为观察性的病例对照研究，受单一时间点的设计所限，难以判断肠道微生态的异常与系统性红斑狼疮发病之间的因果关系，而且由于样本数量的相对不足，可能得到假阳性的相关，尚有待大样本研究及相关基础理论证实。

在20世纪70～80年代，仅有少数证据提示某些细菌与系统性红斑狼疮之间存在联系。例如，在系统性红斑狼疮及皮肤狼疮的患者皮损处可分离得到细胞壁缺陷的痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌等[29]。最早将细菌抗原与系统性红斑狼疮联系在一起的是利用细菌DNA诱导系统性红斑狼疮小鼠模型产生抗双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗体，这提示细菌的DNA是具有免疫原性的[30]。之后实验发现，通过注射细菌脂多糖诱导小鼠抗dsDNA抗体的产生，并发现能够促进免疫复合物在肾脏的沉积，加重狼疮肾炎的症状并导致长期的肾脏功能异常[31]。由肠道正常菌群提供的对致病菌和潜在致病菌在肠道中的定植和增殖的抵抗能力被称为定植抗力(colonization resistance，CR)。第一项对于系统性红斑狼疮患者肠道微生物组成的研究发现，疾病活动期的系统性红斑狼疮患者的定植抗力倾向于较健康人群下降(P=0.09)，并提出假设认为系统性红斑狼疮中由于CR的下降导致更多不同种类的细菌穿过肠壁，外来细菌在肠道内的异常定植导致肠道微生态失调，肠道内细菌易位产生交叉反应并最终导致抗体的产生[32]。一项病例对照研究中，通过肾穿刺标本活检发现幽门螺杆菌感染所产生的抗体与狼疮肾炎存在相关性，这是发现人类共生的微生物可能与系统性红斑狼疮的发病之间存在一定关系的最早的证据之一[33]。

不同研究表明，肠道微生物通过与宿主免疫系统多种形式的相互联系，在狼疮的发病机制中有潜在的重要作用。一项关于肠黏膜淋巴组织与B细胞分化成熟的研究提示，肠黏膜相关淋巴组织处的抗原去除自身免疫活性的B细胞，是B细胞阴性选择的重要节点。在系统性红斑狼疮中，未成熟的B细胞由于肠归巢受体α4β7表达减少，不能充分被肠黏膜淋巴组织选择，因此产生自身免疫性B细胞及自身抗体，该研究同时发现在系统性红斑狼疮患者中T淋巴细胞α4β7表达水平降低及肠黏膜内CD8细胞的减少，以上可能与系统性红斑狼疮的发病相关[34]。动物实验提示，在新生动物中，抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)的产生受到肠道微生物的影响，尤其与分段丝状菌及IL- 17信号通路相关，肠黏膜固有层内表达淋巴毒素β受体(lymphotoxin-β receptor，LTβR)的RORγt+固有淋巴细胞对于维持自身免疫耐至关重要[35]。

利用肠道微生物进行系统性红斑狼疮的诊断与通过肠道微生态的重建治疗系统性红斑狼疮尚有待更多深入的研究支持。实验发现，在狼疮易感小鼠肠道中，乳杆菌的减少及毛螺菌的增加在早期即可出现，与病情的严重程度相关并持续存在至疾病晚期，引入视黄酸的饮食干预恢复减少的乳杆菌，与狼疮症状改善相平行，显示了通过饮食调节肠道微生物治疗狼疮的潜在可能[36]。另一项狼疮易感小鼠的实验中发现，给予酸性饮用水的小鼠疾病进展相对缓慢，自身抗体及促炎因子(IL- 17、IL- 21、IFN-α)水平也较饮用中性水的小鼠低，进一步对肠道微生物的分析发现酸性水促进厚壁菌的生长，以上提示通过饮用水pH变化可以调节肠道微生物，影响狼疮的发病率[37]。已有研究表明，通过饮食调节，如全谷物饮食可提高厚壁菌/拟杆菌的比例。但这种调节是否有助于狼疮症状的改善尚有待进一步的研究证实。

肠道微生物与类风湿关节炎

既往研究提示，在早期类风湿关节炎患者中，通过对16S rRNA的测定发现其肠道乳杆菌的种类及丰度较健康人群均明显增加[38]。在另一项同时进行16S rRNA及鸟枪法测序的研究中发现，普氏菌(P.copri)的存在与新发的未经治疗的类风湿关节炎存在强烈的相关性，且普氏菌的增加与拟杆菌的减少及已知的益生菌的减少相平行[39]。在近来的另一项研究中，利用宏基因组学鸟枪法对治疗前后的类风湿性关节炎患者肠道微生物进行测序分析发现，对比健康人群，类风湿性关节炎患者革兰阳性细菌增加，而包括韦荣球菌科在内的厚壁菌门及部分属于变形菌门的革兰阴性菌的数量则相对减少，而这种改变与免疫球蛋白、抗环瓜氨酸抗体、类风湿因子等临床指标平行，并且在缓解病情抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)治疗后，类风湿性关节炎患者肠道微生态的改变得到部分恢复，以上提示了利用肠道微生物进行类风湿性关节炎诊断与预后评估的可能性[40]。

目前，“肠-关节轴”被认为是类风湿性关节炎疾病发生发展的可能机制之一。肠道微生态的异常导致肠黏膜通透性的改变，打破了固有的免疫耐受，肠内的抗原刺激免疫反应活化，通过脱酰胺作用和增加瓜氨酸化，产生新的免疫表位激活致病的系统性免疫反应，导致自身抗体的产生及滑膜、软骨和骨等终末器官损害[41]。一项动物实验提示，无菌的K/BxN小鼠模型中血清抗体滴度、Th17细胞均显著减少，而分段丝状菌可诱导Th17细胞的分化并募集至肠黏膜固有层，促使关节炎的发生[42]。

动物实验提示，口服干酪乳杆菌(L.casei)可通过抑制Th1型细胞免疫及体液免疫反应，降低促炎因子[IL- 1β、IL- 2、IL- 6、IL- 12、IL- 17、IFN-γ、TNF-α、环氧化酶(cyclooxygenase,COX)- 2]，抑制胶原诱导的关节炎，减轻关节肿胀并减少淋巴细胞的浸润及软骨的破坏[43]。近来的研究表明，应用干酪乳杆菌可减轻类风湿性关节炎患者的症状，降低疾病活动度并改善机体的炎症状态[44]。在胶原诱导关节炎模型中，服用恩诺沙星来耗竭天然肠道菌群的小鼠较对照组关节炎症状更严重，且血清中IFN-γ、IL- 17A增加，IL- 4降低，提示某些抗生素可通过改变肠道菌群结构影响关节炎的严重程度[45]。

肠道微生物与脊柱关节炎

脊柱关节炎为与HLA-B27相关的附着点炎症，主要包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、IBD相关脊柱关节炎及未分化脊柱关节炎等。在一项大型前瞻性队列研究中，IBD发生于5.1%的新发脊柱关节炎患者中[46]。亚临床的肠道炎症被证实存在于约50%的脊柱关节炎患者中，不同类型的肠道炎症则与疾病活动度及疾病进展、预后相关[47]。近来的研究通过16S rRNA测序法发现，毛螺菌科、韦荣氏球菌科、紫单胞菌科、拟杆菌科在强直性脊柱炎患者肠道中显著富集，而毛螺菌科、普雷沃氏菌科与强直性脊柱炎患者中IBD的发生强烈相关[48]。

近十余年已有多项针对不同亚型脊柱关节炎患者的肠道菌群及相关免疫反应的研究。硫酸盐还原菌被认为与炎性肠病的发生相关，在第一项针对强直性脊柱炎肠道菌群的研究中，强直性脊柱炎患者粪便中的硫酸盐还原菌较健康人群明显增加[49]，并且在后续的实验中发现，强直性脊柱炎患者的外周血单核细胞对于自体拟杆菌的刺激产生较低水平的IL- 10[50]。最新研究提出，小杆菌属的富集程度与强直性脊柱炎病情活动度评分(ankylosing spondylitis disease activity score，ASDAS)相平行，是潜在的衡量强直性脊柱炎疾病活动性的生物学指标[51]。另外，在银屑病关节炎患者中发现，其肠道内细菌多样性较健康人群下降，其中以瘤胃球菌属、假丁酸弧菌属等减少为主，并且伴有IgA水平升高及核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)水平的降低[52]。在儿童的肠炎相关性关节炎中发现柔嫩梭菌较对照组减少[53]。

既往动物实验表明，共生肠道细菌的存在对于小鼠B27相关肠炎及脊柱关节炎的发生起决定性作用。在HLA-B27转基因的无菌小鼠中，肠腔内引入厌氧菌是发生外周型脊柱关节炎的必要条件，而乳酸杆菌则有保护性作用[54]。此外，在SKG小鼠模型中，肠道无菌环境可减轻热凝胶诱导的急性关节炎症反应，并发现回肠IL- 23的表达及淋巴结IL- 17A的产生均为肠道微生物依赖性[55]。以上研究显示了通过调节肠道微生物治疗HLA-B27相关疾病的可能性，然而已有的一项临床研究表明，联合应用益生菌对于活动期的脊柱关节炎的治疗疗效尚不确切[56]。

结　　论

近来，肠道微生态的研究逐渐形成热点，越来越多的研究证实肠道微生态的异常与多种自身免疫性疾病存在密切联系。肠道微生物通过与肠道黏膜及机体免疫系统之间的相互作用影响疾病的发生发展，而其中潜在的机制尚有待进一步探讨。相信通过对肠道微生物的研究，将为包括系统性红斑狼疮在内的多种自身免疫性疾病的诊断治疗提供新的策略和途径。

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