抗组胺药物的抗炎特性

温　禾，姚　煦

(中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏与风湿免疫科，南京 210042)

近年来，过敏性疾病的发病率与患病率在世界范围内均呈现升高趋势，H1抗组胺药物尤其是第二代抗组胺药物因为其良好的疗效及安全性作为有效的治疗方法被广泛应用于季节性和常年过敏性鼻炎、荨麻疹及特应性皮炎等过敏性疾病。它们主要通过反向激动H1受体的非活化形式发挥其抗组胺作用，目前大量体外实验数据表明H1抗组胺药物除了其抗组胺作用外，还有额外的抗炎作用，这种抗炎特性在过敏性炎症性疾病中的作用也逐渐受到重视。

H1受体结构

组胺通过与组胺受体结合发挥其多种生物学功能，在抗原特异性免疫反应多个环节均发挥重要的作用，其中，H1受体在介导过敏性炎症的发生中起着非常重要的作用，包括促进树突细胞成熟，调节Th1/Th2细胞之间平衡。H1受体可以诱导Th1细胞及γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)增殖，并且通过此机制抑制体液免疫应答。组胺也可以诱导人类巨噬细胞释放促炎性细胞因子及溶酶体酶，影响嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及成纤维细胞的活性。H1受体结构为G蛋白偶联受体(guanosine-binding protein coupled receptor，GPCR)，是具有七次跨膜螺旋的受体，将细胞外信号通过G蛋白与配体结合传送给细胞内的第二信使，从而引发一系列炎症反应，在没有介质与之结合的情况下也具有其固有活性，可触发下游级联反应。一般情况下，H1受体的活化形式与非活化形式处于一种平衡状态。

H1抗组胺药物是组胺受体的反向激动剂

早期大家多认为H1抗组胺药物的作用即是H1受体拮抗剂，通过拮抗组胺与H1受体结合来发挥作用，现阶段普遍认为H1抗组胺药物作为反向激动剂来发挥作用这一说法更为准确。Mizuguchi等[1- 2]通过体外实验证实，H1抗组胺药物不仅能够下调组胺诱导的H1受体mRNA的表达水平，在没有组胺刺激的情况下，也可以下调H1受体基础表达水平，降低其固有活性。对于过敏性疾病患者，提前口服H1抗组胺药物可以减轻结膜、鼻腔、下呼吸道以及皮肤对过敏原的反应。提前接受治疗的患者，其鼻腔灌洗液中促炎性细胞黏附分子(细胞间黏附分子及血管内皮黏附分子)、细胞(嗜酸性粒细胞及中性粒细胞)、细胞因子以及炎性介质(组胺、白三烯、前列腺素等)的水平均低于基线水平，渗出也较前减轻。症状的减轻及各项生理指标的下降是同时发生的。此外，鼻腔黏膜及结膜局部外用H1抗组胺药物也可以减轻炎症反应。

H1抗组胺药物的抗炎作用机制

H1抗组胺药物可通过一系列机制发挥其抗炎作用，可以直接抑制钙离子通道来抑制肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放炎性介质，通过下调经H1受体活化的核因子kappa B(nuclear factor kappa B，NF-κB)表达来抑制细胞黏附分子的表达及嗜酸性粒细胞及其他炎细胞的趋化，同时也减少一些促炎性细胞因子的产生。有学者从是否依赖受体来分析抗组胺药物的抗炎机制，一部分是依赖于H1受体的相互作用进行，另一部分则是独立的不依赖于受体进行。Okamoto等[3]则从免疫级联反应的不同环节分析了H1抗组胺药物的抗炎作用，认为过敏性疾病多是由于Th1/Th2作用不平衡导致的，常由于Th2细胞分化活跃及Th2型细胞因子产生过多所致，H1抗组胺药物在整个免疫反应的多个环节均可发挥其免疫调节的作用，通过调节T细胞相关炎症分子(如黏附分子、趋化因子以及炎症因子)发挥其抗炎的作用。H1抗组胺药物的抗炎机制主要涉及以下几个方面。

调节黏附分子表达

细胞黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)- 1通过调节细胞间的相互作用从而影响T淋巴细胞的活化、增殖、分化，对炎细胞的迁移及补充也起着核心作用。体外实验证实西替利嗪、咪唑斯汀均可以下调角质形成细胞中的ICAM- 1水平来达到其抗炎作用，而在对银屑病患者的一项双盲对照试验中也证实口服西替利嗪可降低银屑病患者ICAM- 1、ICAM- 3、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)- 1、淋巴细胞功能相关抗原(lymphocyte function-associated antigen，LFA)- 1的表达，继而减少炎细胞的迁移发挥其抗炎作用[4]。而这种抑制作用一部分通过作用于组胺受体来进行。NF-κB是介导炎症发生过程中一个重要的转录因子，参与调节促进促炎性因子和黏附分子生成的某些基因的转录，比如白细胞介素(interleukin,IL)- 6、IL- 8、P-选择素和ICAM- 1，从而促进炎症发生发展，它可以被肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α及组胺激活。西替利嗪、依巴斯汀、依匹斯汀、非索非那定、氯雷他定及咪唑斯汀均可抑制H1受体自身介导的NF-κB的活化[5]，从而减少黏附蛋白的表达。

调节趋化因子表达

趋化因子C-C-基元配体[chemokine (C-C motif) ligand，CCL]17和CCL22是Th2型细胞因子，在招募Th2细胞中起着重要作用，和特应性皮炎等疾病的发生均有联系。有研究证实，依匹斯汀可抑制人外周血中CD4+T细胞CCL17的表达[6]，奥洛他定可下调角质形成细胞及朗格汉斯细胞CCL17的表达[7]，酮替芬及奥洛他定可抑制CCL22的表达[8- 9]。趋化因子配体[chemokine (C-X-C motif) ligand，CXCL]9和CXCL10为Th1型细胞因子，吸引Th1细胞的移动、聚集，酮替芬可下调人外周血单核细胞上脂多糖诱导的CXCL9和CXCL10的表达[8]，地氯雷他定可以抑制角质形成细胞中CXCL10的表达，以达到抗炎作用[10]。

调节HLA分子表达

T细胞识别人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-抗原复合物，HLA-DQ属于HLAⅡ型分子，与外源性抗原共同递呈给T细胞识别，在递呈抗原中起重要作用。现已证实酮替芬可以下调巨噬细胞上HLA-DQ抗原的表达，从而降低T细胞对巨噬细胞递呈抗原的反应能力，减少T细胞增殖，从而达到抗炎作用。

调节T细胞亚群分化

在患有季节性过敏性鼻炎的患者中，左西替利嗪的应用可降低CD4+CD29+、CD4+CD212+和CD4+CD54+炎症性T细胞的比率，增加CD4+CD25+调节性T细胞(Tregs)的表达[11]，Tregs对炎症发展的多个环节均有抑制作用，可抑制Th2细胞对过敏原的反应。

抑制炎细胞活化

H1抗组胺药物抑制炎性细胞活化已经被广泛研究。其中包括通过抑制膜相关酶抑制促炎性产物，如自由基、花生四烯酸产物，如白三烯B4(leukotrienes B4，LTB4)、白三烯C4(leukotrienes C4， LTC4)等，还有抑制粒细胞相关产物的释放，如中性粒细胞弹性蛋白酶和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白。目前有两种可能的机制可以解释这一系列反应，即通过抑制钙流动性和抑制细胞内储存钙的释放以及抑制膜相关酶的活性如蛋白激酶C和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶。然而，H1抗组胺药物的这些作用与其抗组胺效能无明显关系[12]，说明其是通过非受体依赖机制发挥作用的。

调节Th1/Th2型细胞因子及炎性因子

Th2型细胞因子在过敏性疾病的发病过程中起着重要的作用。而在一些实验中证实，部分H1抗组胺药物可以抑制Th2型细胞因子的产生。在协同刺激的条件下，特非那定、依巴斯汀、卡瑞斯汀可同时抑制Th2型细胞因子IL- 4、IL- 5的生成和T细胞的增殖，不影响Th1型细胞因子生成[13]；另外，它们还可以抑制活化T细胞跨内皮迁移以及抑制T细胞、巨噬细胞产生促炎性细胞因子IL- 6和TNF-α[14]。地氯雷他定可以抑制嗜碱性粒细胞生成及释放炎性介质。依匹斯汀可同时抑制Th1型及Th2型细胞因子的产生[15]。在特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)小鼠模型中奥洛他定可以降低IL- 31、胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)的水平[16- 17]，而且奥洛他定也可以降低T细胞对CCL7趋化作用的反应，这种机制可能是与下调CC趋化因子受体(CC chemokine receptor，CCR)4表达以及阻止F肌动蛋白聚合相关[18]。H1抗组胺药物对炎性因子的抑制作用一部分是依赖于H1受体的相互作用进行，另一部分则是独立的不依赖于受体进行。依赖受体的抗炎作用主要是通过下列机制进行，有一种假说认为缓激肽、乙酰胆碱及血小板活化因子的作用受体均为GPCR，当它们以二聚体或寡聚化的形式存在时，将会导致受体的活化，在细胞信号转导中起重要作用从而引发炎症反应。有研究表明缓激肽B2受体在接受刺激后与其他受体形成同源二聚体或异源二聚体，抗组胺药物即通过抑制这些受体的活化来抑制炎症反应。如卢帕他定对H1受体及血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)受体有双重亲和性[19]，通过与PAF受体结合可抑制受体上G蛋白的活化，同时抑制活化介导的嗜酸性粒细胞趋化性及嗜酸性粒细胞的脱颗粒作用[20]。通过此机制，还可以抑制肥大细胞的活化[21]，从而抑制缓激肽、PAF等的释放达到抗炎作用。低浓度的西替利嗪和氮卓斯汀被证实其下调NF-κB的水平与其抑制细胞因子IL- 1β、IL- 6、IL- 8、TNF-α，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)的水平呈正相关。Jie等[22]在离体实验中证实，地氯雷他定可以抑制组胺及脂多糖诱导对NF-κB抑制剂(inhibitor of NF-κB，IκB)α的降解作用，同时也抑制NF-κB P65的核转位，从而抑制NF-κB的活性。Lee等[23]研究发现，酮替芬可以抑制骨髓来源的树突状细胞上H1受体介导的NF-κB的活性，其中，NF-κB的亚单位c-Rel蛋白的表达被显著抑制，而c-Rel直接调控TNF-α的基因表达，下调c-Rel表达抑制了树突状细胞活化释放炎性细胞因子，从而起到了抗炎作用，在H1受体-c-Rel-TNF-α轴为控制过敏性炎症提供了分子基础。而不依赖受体的抗炎作用是通过以下机制进行：有研究证实抗组胺药物抑制组胺释放的作用浓度和它抗组胺的效能无直接关系。部分学者最早提出的最可能的解释是抗组胺药物为脂溶性的携带有阳离子电荷的药物，这使得它们与细胞膜紧密结合，从而抑制了钙离子的结合，也就抑制了钙依赖的酶的活性，如钙调蛋白[24]；还有研究则认为抗组胺药物可直接抑制钙离子通道活性，抑制了由细胞内钙储存减少而激活的内向钙电流[25]。以上说法均通过抑制钙离子这一重要的信号分子抑制了钙-钙调磷酸酶和蛋白激酶C这两条重要的信号途径，从而抑制了细胞活化及炎性介质的释放。

影响糖皮质激素受体活性

Zappia等[26]研究发现H1受体信号通路可以影响糖皮质激素受体(glucocorticoid reccptor，GR)活性，H1受体亚单位Gα q/11通过Gα q-PLC-Rac通路抑制GR活性，而部分H1抗组胺药物通过阻断Gα q-PLC-Rac信号通路增强GR活性，从而起到抗炎或者协助抗炎的作用。

其他

近年来，许多研究证明Th17在一些炎症性疾病中如银屑病、接触性皮炎的发病机制中均发挥一定的作用，而且在处于特应性皮炎急性期的患者的皮肤及外周血中，Th17的表达均增高。Moniaga等[27]在体外实验中发现组胺可以通过H1受体调节角质形成细胞对IL- 17和TNF-α的反应性，产生更多的炎性细胞因子如IL- 8、GM-CSF，而抗组胺药物卡瑞斯汀可以抑制这种增强效应，说明抗组胺药物也可以通过降低角质形成细胞对IL- 17及TNF-α的反应来发挥其抗炎作用。

对抗组胺药物抗炎特性的研究目前大部分仍然通过体外实验进行，实验数据表明H1抗组胺药物可以影响炎症反应的多个环节，包括嗜酸性粒细胞的存活、趋化，黏附分子的表达，趋化因子及细胞因子从各个途径的释放等，正是因为H1抗组胺药物的这些抗炎机制，它们对慢性炎症及免疫应答的调节作用也愈发突出，在过敏性炎症性疾病治疗中的重要性愈加明显。一些初始数据表明，H1抗组胺药物的应用可以延缓或阻断特应性体质儿童哮喘的发生，虽然它们的抗炎作用比糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂要微弱得多，但也提示了H1抗组胺药物对于一些慢性炎症性疾病，可作为辅助用药长期应用，安全性较高，药物相互作用少，也可以协助传统抗炎及免疫抑制药物的减量，尤其是在疾病的维持治疗阶段；在过敏性鼻炎、过敏性哮喘、慢性荨麻疹等疾病中，因为其可以降低组胺受体的固有活性，可以作为预防性用药来使用。但是抗组胺药物具体的抗炎机制目前仍然尚不明确，其在体外观察到的抗炎作用与临床相关性间也存有争议，仍然需要大量的设计合理的体外与体内试验来进一步研究和评价。

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