IgE自身抗体在自身免疫性疾病中的作用

朱　伟，曹梦妲，周艳君，孟　玲，魏继福

(南京医科大学第一附属医院药学部, 南京 210029)

免疫球蛋白(immunoglobulin E,IgE)又称反应素或亲细胞抗体，正常人血清中含量极微，超敏反应患者血清中含量波动很大，如花粉过敏患者，在花粉季节血清IgE水平上升，花粉季节过后，IgE水平下降。真菌感染、寄生虫感染和某些金黄色葡萄球菌感染[1]均会引起IgE水平上升。IgE是引发Ⅰ型超敏反应的主要抗体，其Fc段特别容易与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεR结合，外来过敏原进入机体后，与IgE结合，诱发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、蛋白水解酶等活性介质，引起过敏症状。自身免疫性疾病的病因和发病机制尚不完全清楚，可能是自身抗原的攻击使原有免疫耐受被打破。近年来，有报道指出在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、大疱性类天疱疮(pemphigoid diseases，BP)、慢性特发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)等自身免疫性疾病，患者血清IgE水平也会上升。因此，研究自身免疫相关的自身抗原及其相应的自身抗体极其重要。本文就自身免疫性疾病患者血清自身抗体IgE水平上升的机制和意义查阅相关文献，并进行归纳和总结。

SLE患者中的IgE自身抗体

SLE是一种累及多脏器、组织的自身免疫性疾病，但发病机制目前尚不完全清楚。患者体内可检测到多种抗体，如抗核抗体[2]，抗单链、双链DNA抗体，抗核糖体抗体[3]，抗红细胞抗体，抗血小板抗体等[4]。已有普遍共识，SLE患者可检测到血清IgG抗核抗体[5]，近年来，随着试验方法的改进和试验灵敏度的提高，在SLE患者血清中也检测到了IgE自身抗体和IgE水平的升高，不断有研究探讨IgE自身抗体在SLE等自身免疫性疾病的发病机制中发挥的作用。

在一项对法国和美国的SLE患者的研究中，发现了自身反应性IgE和7种自身抗原，65%的患者IgE与其中的一种或几种自身抗原结合[4,6]。特异性IgE水平的升高，与高水平的IgG无关。Hauser等[7]指出相似结构的自身抗原和环境抗原使特异性T细胞识别错误，发生交叉免疫反应，表现为血清IgE水平的升高。同时，在SLE患者血清中发现了三种只与特异性IgE自身抗体结合的自身抗原：APEX、MPG、CLIP4[4,7]，不影响IgG自身抗体的表达，可由此继续研究SLE患者的IgE特异性结合的自身抗原、特异性IgE自身抗体参与SLE发病的机制。

自身抗体IgE与SLE患者细胞表面FcγⅡRa结合，进入细胞内，活化Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)7，TLR9，促使干扰素分泌[8]。IgE还可与血清树突状细胞表面的FcεⅠR结合，转运核酸。阻断IgE表达，表现为干扰素释放减少[9]，而过敏反应并不会引起干扰素释放增加，这就排除了SLE患者IgE水平升高是对过敏原的反应，提示IgE自身抗体在SLE的自身免疫中发挥重要作用。研究表明，细胞内氯离子通道蛋白2是一种新的SLE自身抗原，其自身抗体水平与SLE严重程度相关[10]。在SLE患者的嗜碱性粒细胞表面，L-选择素表达增加，促使嗜碱性粒细胞游离进入淋巴结，促进Th2细胞分化和增加自身抗体的产生，同时，部分嗜碱性粒细胞表面HLA-DR表达增加，有抗原提呈作用，这些都与SLE的发病机制有关。在小鼠模型中，IL- 4和IgE介导了自身免疫，同时活化的T细胞，残存的B细胞和浆细胞滞留在淋巴组织中，最终会扩大自身抗体引起的自身免疫反应，参与SLE的发病机制[11]。

BP患者中的IgE自身抗体

BP是一种慢性反复发作的以皮肤黏膜病变为主要表现的严重而难以自愈的自身免疫性疾病，已经得以证实的两种主要致病的自身抗原为BP180及BP230。BP患者血清IgG、IgE水平相对健康人群升高。据报道70%～90%的患者出现高IgE[12- 13]，77%的患者可检测到抗BP180 NC16A IgE抗体[14]。BP的初期临床表现为出现荨麻疹斑块、真皮水肿、肥大细胞脱颗粒，而肥大细胞脱颗粒又由IgE介导，所以推测IgE参与BP的发病机制。目前可检测到的BP相关的自身抗原主要为BP180和BP230两种，其中影响最大的为BP180，抗体识别的主要抗原靶位为该分子在薄膜外的非胶编码区NC16A，自身抗原BP180与BP水疱形成这一临床表现密切相关[15]。目前普遍认为，致病性自身抗体产生并与BP180等自身抗原结合，固定并激活补体系统，引起肥大细胞脱颗粒，趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎细胞在局部浸润并释放多种蛋白水解酶和炎症介质，引起炎症反应，导致真表皮交界处的分子结构和功能受损，最终发生表皮下水疱[16]。有研究将BP患者的血清分离提纯出IgE，注入无胸腺裸鼠移植的人皮片中，观察到皮片均出现红色斑块和肥大细胞脱颗粒、嗜酸性粒细胞脱颗粒，若增加至足够剂量IgE，则皮片组织上出现表皮真皮分离，模拟了BP患者的临床表现。IgE通过FcεⅠR与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合，使其活化脱颗粒，在BP患者体内注入作用靶位BP180-NC16的抗IgE单克隆抗体，IgE活化肥大细胞途径被阻断，组胺释放减少、斑块减少、水疱减少，同时血浆中高水平的IgG不影响这种临床症状的改善，相对于IgG，在血清中含量极低的IgE能引发明显临床改变的原因为其与FcεⅠR的高度亲和力CSU患者中的IgE自身抗体[17]，更加证实了IgE在BP的发病机制发挥重要的作用。

CSU患者中的IgE自身抗体

CSU也称为慢性特发性荨麻疹(chronic idiopathic urticaria，CIU)，指不明原因出现的以皮肤风团和血管神经性水肿为主要临床表现的疾病。40%的CSU患者有IgG或IgE水平的升高，相比于其他患者，这些患者病程更长，以抗组胺药治疗效果更差。越来越多的证据证明，IgE介导的变态反应是其重要发病机制之一。已经在CSU患者血浆中检测到抗双链DNA IgE[18]，临床研究证实抗IgE单克隆抗体治疗方案对CSU患者有效。若血浆中IgE水平升高，活化的肥大细胞、嗜碱性粒细胞增多，这些患者使用抗组胺药有效。组胺释放因子(histamine-releasing factor，HRF)与HRF反应性IgE在CSU患者组和正常对照组的血清含量差异具有统计学意义(P<0.05)，且在患者血清中，二者呈正相关，HRF可能作为自身抗原参与CSU肥大细胞的活化[19]。IgE参与CSU的可能致病机制为，IgE与肥大细胞表面的IgE受体结合，导致肥大细胞活化脱颗粒，释放组胺等活性介质，皮肤血管通透性增加，表现为一系列皮肤症状[20]。证实CSU发病机制与IgE、肥大细胞相关。

特应性皮炎患者中的IgE自身抗体

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)又称异位性皮炎或遗传过敏性皮炎，是一种慢性、反复发作的变态反应性皮肤病，90%的患者为儿童及青少年。目前对AD确切的发病原因及机制尚不明确，但可能主要与遗传、变态反应、微生物、免疫异常、环境、精神等多个因素有关。前文提到过，交叉免疫反应表现为血清IgE水平的升高。在AD患者血清中有14种血清自身抗原可与血清自身反应性IgE发生反应，其中有5种重组抗原可激发嗜碱性粒细胞释放炎症介质，有3种自身抗原与环境抗原同源[21]，证实自身抗原及自身抗体在AD的发病机制中发挥重要作用。Hradetzky等[22]对这一现象的解释为分子结构相似，表现为一级和三级蛋白质结构有至少50%序列相似，以MnSOD(Mala s 11)为例，MnSOD等自身抗原本为机体内的蛋白质，由于与微生物过敏原如曲霉菌蛋白质分子结构相似，发生交叉过敏反应。

冠心病患者中的IgE自身抗体

冠心病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，冠心病虽不作为传统自身免疫性疾病，但自身免疫系统在其发病机制中发挥重要作用。统计临床数据获知，在控制了一些可能的干扰因素后，冠心病患者IgE水平高于非冠心病患者，冠心病患者血清IgE水平，急性心肌梗死患者最高，其次依次为不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛(P<0.05)，与动脉粥样硬化程度一致，提示IgE水平与冠心病发病机制相关，且可作为粥样硬化斑块损伤的警示指标[23]。缺血、损伤、炎症和应激等刺激可以激活肥大细胞，已知IgE介导肥大细胞活化，氧化型低密度脂蛋白、人热休克蛋白60、β2糖蛋白Ⅰ等自身抗原与人类心肌组织中肥大细胞表面特异性抗体结合后使其不断向细胞间隙聚集并分泌炎性细胞因子的前体物质、趋化因子及蛋白酶类等，诱导炎性细胞的招募、细胞凋亡、血管形成和基质蛋白重塑等途径促进了动脉粥样硬化的发生发展[24]。

综上所述，越来越多的证据证实，IgE参与多种疾病的发病机制，自身免疫性疾病患者血清中多可以检测出数种自身抗原及其自身抗体IgE，其在自身免疫性疾病发病机制中发挥重要作用，与病程进展、严重程度及转归相关，对其充分研究有助于在疾病的诊断、评估及靶向治疗过程中提供更切实的依据，缓解患者痛苦，攻克医学难题。IgE参与疾病发生发展的机制尚不完全清楚，已知的与致敏反应相似的途径为抗原提呈、细胞识别、获取自身抗原，提呈给T细胞，B细胞释放IgE，与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等表面的FcεR结合，肥大细胞等活化脱颗粒并释放介质和细胞因子。又有证据指出IgE可能直接参与疾病进程，在SLE患者的肾脏组织中及BP患者的表皮真皮交接处发现IgE沉淀物[25- 26]。目前对此研究甚少，需要科研工作者的继续深入研究，探明IgE致病机制。

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