脊髓占位一例：罗道病抑或IgG4相关硬化性硬脊膜炎？

张正宇，王　立，张　文

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100730)

罗道病(Rosai-Dorfman病)[1]又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy,SHML)，是一种良性淋巴组织增生性疾病，1966年Azoury和Reed首先报道，1969年Rosai和Dorfman对其进行了详细研究，并正式命名为Rosai-Dorfman病或SHML。部分患者累及淋巴结外器官，椎管内受累国内外均罕见[2- 5]。IgG4相关性疾病(IgG4 related disease, IgG4-RD)是近几年新认识的一种炎症伴纤维化的疾病，其特征为受累器官肿大伴硬化，病变组织中大量淋巴和浆细胞，特别是IgG4 阳性浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润。临床上可表现为一个或多个器官受累，以泪腺、唾液腺、胰腺病变最为常见，还可累及后腹膜、甲状腺、肾脏、肺等器官，单独以神经中枢受累的较为罕见。有报道称罗道病患者受累组织中免疫组织化学可显示IgG4阳性浆细胞浸润，与IgG4-RD相互模拟[6]。本文报道1例病理表现具有罗道病特点且有大量IgG4阳性浆细胞浸润和组织纤维化的硬脊膜炎致脊髓压迫病例，并结合文献进行讨论。

临床资料

患者男性,61 岁。主因四肢和躯干麻木2个月就诊。患者于2014年9月无明显诱因出现四肢和躯干麻木，以双上肢、双侧肩部和中上腹皮肤为主，症状逐渐加重，出现行走不稳。行磁共振成像(megnetic resonance imaging, MRI)检查，示T1～T9椎管内长条样信号影，相应节段椎管狭窄。2014年10月初外院行手术治疗，切除胸椎相应段部分占位组织，减压内固定术。术后病理：结缔组织及脂肪组织中均见显著淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞及组织细胞浸润，细胞质可见到吞噬的淋巴细胞，有淋巴细胞伸入现象，伴局灶纤维化;免疫组化：S- 100(多量+)，CD3(+)，CD20(+)，CD38(+)，CD138(+)，CD68(散在+)，CD1a(-)，Kappa(多量+)，Lambda(多量+)；诊断：罗道病。术后患者恢复不佳，四肢仍感麻木，且逐渐出现大小便失禁，术后MRI:T1～T9椎管内长条样信号,较前未有明显减轻，C2～C6可见新发长条信号影。实验室检查：血、尿常规：正常；血清IgG 8.6 g/L, IgA 1.57 g/L，IgM 0.64 g/L；IgG亚类：IgG1 5 380 mg/L，IgG2 5 960 mg/L，IgG3 420 mg/L，IgG4 580 mg/L；抗核抗体阴性。本院病理会诊结果：胸椎纤维脂肪组织中灶性淋巴和浆细胞浸润，伴局灶纤维化。免疫组织化学染色：CD3(多量+)，CD20(多量+)，CD38(多量+)，CD138(多量+)，白细胞共同抗原(leukocyte common antigen，LCA)(多量+)，Ki67(30%)，Pax5(+)，S- 100(+)，Kappa(多量+)，Lambda(多量+)，IgG4阳性细胞>50个/高倍视野，IgG4/IgG约30%。

治疗：术后给予患者甲泼尼龙500 mg冲击治疗3 d，后改泼尼松50 mg/d，口服，1个月后逐渐减量，至10 mg/d维持，同时联合环磷酰胺800 mg/月，静滴，共18个月，之后改为硫唑嘌呤100 mg/d。治疗1个月后复查MRI：胸椎椎管内病灶范围缩小，治疗3个月时颈椎椎管内病灶基本消失。目前患者已治疗2年，症状一直稳定，除腰部束带感外，无明显四肢麻木及下肢行走困难症状，每天可以行走3 500 m左右，病情控制良好，生活质量较佳。

讨　　论

罗道病是一种罕见疾病，文献[6- 8]报道可以发现如下特征：(1)多见于儿童及青年。(2)双侧颈淋巴结无痛性肿块，伴发热、红细胞沉降率增块，中性粒细胞增多及多克隆性高球蛋白血症。淋巴结肿大表现为单个或多结节性包块，大者直径可达5～6 cm，质地较硬。(3)病理表现：淋巴结结构部分或不全破坏，淋巴滤泡消失。突出形态为淋巴窦明显扩张，窦内充满组织细胞及少量小淋巴细胞、中性粒细胞。组织细胞有明显吞噬现象，吞噬淋巴细胞(噬淋巴细胞现象)、红细胞、脂质(泡沫细胞)，组织细胞分化成熟，核分裂象罕见，S- 100蛋白呈强阳性，CD1a阴性。少数患者结外器官累及，中枢神经系统受累罕见，偶有报道[8- 11]。

IgG4-RD是一种以慢性炎症伴纤维化为主要特征的疾病[12- 13]。以50岁以上中老年为主，男性多见。主要特征表现为受累器官或组织局限性或弥漫性肿大伴有硬化，进而导致压迫症状或器官功能障碍，血清IgG4水平升高以及受累脏器中大量淋巴细胞和IgG4阳性的浆细胞浸润。该病诊断标准包括：(1)临床检查：1个或多个器官特征性地弥漫性/局限性肿大或肿块形成；(2)血液学检查：血清IgG4升高(>135 mg/dl)；(3) 组织学检查：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4阳性浆细胞与浆细胞的比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞>10个。诊断需排除肿瘤、血管炎、结节病等疾病[14]。此外，对糖皮质激素治疗反应好，病变组织伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润等均为本病的特点。IgG4-RD患者可有多个器官受累，常见受累器官包括泪腺、唾液腺、胰腺及胆管、后腹膜、甲状腺、肾脏、肺等多个器官。

本文报道1例60岁老年男性，脊髓占位性表现，手术切除后病理切片表现罗道病的特征，如组织中显著淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞及组织细胞浸润，细胞质可见到吞噬的淋巴细胞，有淋巴细胞伸入现象，病理组化S-100阳性。然而，病理又具有IgG4-RD的特点，伴有纤维化，且IgG4 阳性细胞>50个/高倍视野，IgG4/IgG约30%，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果明显。因此该患者同时存在两种疾病的特点。

罗道病和IgG4相关性疾病均为罕见疾病，两种疾病在临床及病理表现上有相似之处，如淋巴结肿大、红细胞沉降率增快及多克隆性高球蛋白血症，淋巴细胞及浆细胞浸润，但前者更多见于年轻患者，常伴有发热，后者则老年男性多见，常合并其他脏器受累。2013年国外报道29例诊断罗道病患者，共32个病理标本，包括13个淋巴结和19个结外器官，与IgG4-RD患者的病理进行对比，发现罗道病患者病理中浸润的IgG4阳性细胞数及IgG4/IgG比例均低于典型的IgG4-RD患者，且缺乏席纹状纤维化和闭塞性静脉炎等特征，从而认为罗道病临床和病理上虽具有IgG4-RD的特点，但不能归类于IgG4-RD的临床亚类。然而该报道也提出，对于有明显纤维化和大量浆细胞浸润的病例两者的鉴别有一定难度，需注重两种疾病各自的特征性改变加以区分[6]。2014年组织病理杂志再次关注两种疾病的相关性，以“部分罗道病患者病理中IgG4阳性浆细胞显著增多，此现象是‘转移视线’抑或真正相关？”为文章题目，可见二者病理的相互模拟现象[15]。2015首个国际IgG4-RD诊治指南也强调，由于罗道病可模拟IgG4-RD，因此在诊断时应注意进行鉴别[16]。因此，这两种疾病临床和病理的相似之间可能的机制以及确切的关系究竟如何仍需要更进一步的大样本量病例资料分析加以得出。

[1]Rosai J, Dorfman RF. Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy. A newly recognized benign clinicopathological entity[J]. Arch Pathol, 1969, 87: 63- 70．

[2]Al-Daraji W, Anandan A, Klassen-Fischer M, et al. Soft tissue Rosai-Dorfman disease: 29 new lesions in 18 patients, with detection of polyomavirus antigen in 3 abdominal cases[J]. Ann Diagn Pathol, 2010, 14:309- 316.

[3]Prabhakaran VC, Bhatnagar A, Sandilla J, et al. Orbital and adnexal Rosai-Dorfman disease[J]. Orbit, 2008,27:356- 362.

[4]Dahlgren M, Smetherman DH, Wang J, et al. Rosai-Dorfman disease of the breast and parotid gland[J]. J La State Med Soc,2008,160:35- 38.

[5]Hinduja A, Aguilar LG, Steineke T, et al. Rosai-Dorfman disease manifesting as intracranial and intraorbital lesion[J]. J Neurooncol,2009,92:117- 120.

[6]Liu L, Perry AM, Cao W, et al. Relationship between Rosai-Dorfman disease and IgG4-related disease: study of 32 cases[J]. Am J Clin Pathol,2013,140:395- 402.

[7]Korbi M, Aounallah A, Ghariani N, et al. Rosai Dorfman disease with mainly cutaneous manifestations[J]. Tunis Med,2016,94:336- 338.

[8]Purav P, Ganapathy K, Mallikarjuna VS, et al. Rosai-Dorfman disease of the central nervous system[J]. J Clin Neurosci,2005,12:656- 659.

[9]Zhu H, Qiu LH, Dou YF, et al. Imaging characteristics of Rosai-Dorfman disease in the central nervous system[J]. Eur J Radiol,2012,81:1265- 1272.

[10] Zen Y, Kitagawa S, Minato H, et al. IgG4-positive plasma cells in inflammatory pseudotumor (plasma cell granuloma) of the lung[J]. Hum Pathol,2005,36:710- 717.

[11] Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J]. N Engl J Med,2001,344:732- 738.

[12] Lin W, Lu S, Chen H, et al. Clinical characteristics of IgG4-related Disease: A Prospective Study of 118 Chinese Patients[J]. Rheumatology, 2015,54:1982- 1990.

[13] Zen Y, Nakanuma Y. IgG4-related disease: a cross-sectional study of 114 cases[J]. Am J Surg Pathol,2010,34:1812- 1819.

[14] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011[J]. Mod Rheumatol,2012,22:21- 30.

[15] Menon MP, Evbuomwan MO, Rosai J, et al. A subset of Rosai-Dorfman disease cases show increased-positive plasma cells: another red herring or a true association with IgG4-related disease? [J]. Histopathology,2014,64:455- 459.

[16] Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease[J]. Arthritis Rheumatol,2015,67:1688- 1699.