干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病临床特征分析

王娟娟 林玲 叶励超

作者单位：362000 福建医科大学附属第二医院免疫内科(王娟娟、林玲 )，神经内科(叶励超)

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)发病率在0.29%～0.77%，其累及神经系统的比率可高达20%～25%[1]，既往研究认为其中枢神经系统损害相对较少，但目前研究结果显示SS累及中枢神经系统的比例根据定义的不同波动在2%～60%[2]。Alhomoud等[3]的回顾性研究发现，33%的SS患者中枢神经系统明确受累时并无典型的SS症状，但口干、眼干等症状在随后的5年内会逐步出现。视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种免疫介导的主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，2015年NMO诊断小组取消了NMO单独定义，而将之整合进视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD)的范畴。据估计2%～30%的NMOSD合并SS[4]，14.3%左右的SS患者合并NMOSD[5]。目前关于SS合并NMOSD的研究相对较少。本文通过总结分析7例SS合并NMOSD患者的临床特点，旨在提高临床对该病的认识，及时采取干预措施，最大程度改善患者的结局和预后。

1 对象和方法

1.1观察对象回顾性收集2011-01-01—2017-12-01福建医科大学附属第二医院收治的SS合并NMOSD患者7例。SS诊断标准按2002年国际分类诊断标准，NMOSD诊断标准按2015年IPND制定的NMOSD诊断标准。

1.2方法收集患者的临床表现、实验室检查结果、治疗及随访等资料。

2 结果

2.1一般资料7例患者均为女性，发病年龄为31～69岁，中位数50岁，病程3 d～20年，中位数2个月，均以NMOSD起病，住院期间同时发现SS，1例起病初期误诊为星形胶质细胞瘤，2例误诊为多发性硬化(MS)。结果见表1。

2.2临床表现7例患者中仅有1例有口干、眼干表现，同时合并类风湿关节炎；7例均有麻木表现，5例有乏力症状，3例出现视力下降，1例有二便失禁。结果见表1。

2.3实验室检查7例患者血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗体、抗SSA抗体及RO-52抗体均阳性，1例抗SSB阳性。6例患者行脊髓MRI检查，其中3例患者颈髓受累，2例胸髓上段受累，1例胸髓下段受累。5例患者行头颅MRI检查，其中1例患者提示左额叶、双侧脑室旁、左海马受累，1例脑白质变性。结果见表2。

2.4治疗及随访6例患者均给予甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)冲击治疗，其中4例合并使用硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)，2例加用丙种球蛋白。对1例以视神经炎为主要表现的患者规律随访1个月，患者视力明显好转；2例患者症状好转，但遗留有麻木症状；3例患者有1～3次的复发，目前遗留较为明显的麻木、乏力及视力损害；1例患者随访6年，最终因呼吸衰竭过世。结果见表3。

表1 SS合并NMOSD患者临床资料特点

注：SS：干燥综合征，NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；表2、3同。MS：多发性硬化

表2 SS合并NMOSD患者的辅助检查结果

注：AQP4：水通道蛋白4；ANA：抗核抗体

表3 SS合并NMOSD患者治疗及随访情况

注：MP：甲泼尼龙；AZA：硫唑嘌呤

3 讨论

SS发病年龄多集中于30～60岁，男女比例为1∶9；而NMOSD首次发病年龄见于各年龄段，以青壮年居多，中位数年龄为39岁，男女比例为1∶(9～11)。该组患者均为女性，这与既往研究结果显示SS合并NMOSD患者女性比例更高相符合[6]；其发病中位数年龄为50岁，与单纯NMOSD患者比较发病年龄要大；7例患者在确诊NMOSD之前均未发现SS或其他自身免疫性疾病的病史。Delalande等[1]研究发现81%左右的SS在诊断之前即出现神经系统损害，本组6例患者缺少口干、眼干或系统性损害等SS典型症状。Qiao等[5]研究了43例SS合并NMOSD患者发现，72%的患者以NMOSD起病，相比单纯SS，SS合并NMOSD患者口干、眼干、关节炎、肺间质病变、肾小管酸中毒等腺体外表现的发生率更低。NMOSD常急性起病，而SS症状较为隐匿，常在NMOSD后起病或被发现。这也是SS容易被忽视及被漏诊的原因。

早年NMOSD因其疾病的复杂性经常出现被误诊的情况。本研究中有1例在起病早期被误诊为星形胶质细胞瘤，2例被误诊为MS。30年前普遍认为在SS患者中MS要比NMO多见，目前则认为SS患者更容易出现NMOSD，而非MS[7-8]。近年来抗AQP4抗体的发现对NMOSD的诊断及与其他疾病的鉴别诊断具有重要的价值。本研究中7例患者抗AQP4抗体均为阳性。水通道蛋白(aquaporin，AQP)是细胞膜上的蛋白质，它在细胞膜上组成孔道，控制细胞水的进出，大量存在于肾脏、血细胞、眼睛等器官或组织中，对维持水分的平衡起着重要的作用。目前在哺乳动物上已经发现13个亚型(AQP0-12)，在中枢神经系统的表达以AQP4为主，主要存在树突胶质细胞足及室管膜细胞上。抗AQP4抗体与NMOSD的发病有密切的关系，免疫荧光法检测抗AQP4抗体对NMOSD诊断的特异性高于95%，但10%～25%的NMOSD患者并未检测到抗AQP4抗体[9]。因此，新的NMOSD诊断标准中可按AQP4抗体阳性与阴性进行分层。目前很多研究认为NMOSD可能不是SS直接的神经系统表现，两种疾病应该为重叠存在，因为只有合并NMOSD的SS患者才会出现AQP4抗体阳性，而单纯SS患者尚未发现存在AQP4抗体[8]。NMOSD和SS两者伴发的机制尚不清楚，可能是SS的抗核抗体或炎性反应因子破坏血-脑脊液屏障，从而使循环中的AQP4抗体更容易攻击富含AQP4的神经结构[10]。也有学者提出了AQP4、AQP5的表位扩散假说来解释二病伴发的原因：人的泪腺和唾液腺组织主要存在的AQP亚型为AQP5，AQP4与AQP5有50%的共同序列，免疫系统可能攻击这个共同序列，造成SS和NMOSD并存[11]。

本研究中6例脊髓受累的患者中3例为颈髓受累，2例为胸髓上段受累，这与NMOSD的脊髓受累分布一致，其中1例因出现呼吸肌受累最后呼吸衰竭死亡。1999年，在NMOSD概念提出之前，NMO 5年存活率据估计只有68%，大部分死于神经源性的呼吸衰竭[12]。本组患者中1例患者出现脑部炎性病变，1例出现脑白质变性。传统观点认为NMO病变局限于视神经和脊髓，因为NMO起病之初较少累及大脑，或仅有非特异的白质病变，但随病程进展，60%左右的NMO可检测到大脑病变，尽管它们都是隐性的无明显临床症状；脑干、丘脑等亦可受累，其与AQP4的分布是相一致的。目前NMOSD的指南[12]中囊括了6组核心症状，分别为视神经炎、急性脊髓炎、延髓最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征，后4组综合征比较容易被忽视，应受到临床医生的重视。

SS合并NMOSD的治疗是基于一些专家共识、借助一些自身免疫性疾病的治疗经验而得出。目前，急性期一线治疗推荐采用大剂量糖皮质激素冲击治疗，糖皮质激素疗效差或病情重尤其是累及呼吸肌时可考虑血浆置换、丙种球蛋白、环磷酰胺等；序贯治疗可选择AZA、麦考芬、氨甲蝶呤、利妥昔单抗。本组7例患者按病情严重程度给予不同剂量糖皮质激素、丙种球蛋白、AZA等治疗，经随访，3例患者病情好转，3例患者恢复差并遗留较明显的麻木、视力低下等症状，随访期间病情有复发，另有1例患者死亡。NMOSD是高复发、高致残性疾病，90%以上为多时相病程，60%患者1年内复发，90%患者3年内复发，50%复发患者出现单眼或双眼盲；多数患者遗留有严重的视力障碍或肢体功能障碍，预后较差。SS累及中枢神经系统的患者，病程早期可自然缓解，后趋于反复发作，慢性进展。当NMOSD的患者同时合并SS时，视神经损害可能更严重，且更容易复发[13]，这与其AQP4抗体阳性率更高相符合。SS合并NMOSD患者常可检测到特异性的AQP4抗体，其阳性率要高于单纯NMOSD患者。Park等[14]研究结果显示抗SSA抗体阳性组的NMOSD患者更容易出现AQP4抗体阳性。本研究中7例患者抗SSA与抗AQP4抗体亦均为阳性。AQP4阳性的NMOSD预后常较差，因此推测合并SS的NMOSD患者的预后同样亦较差。SS合并NMOSD并不少见，有学者建议对于有神经系统表现的SS患者应该筛查AQP4抗体以利早期发现NMOSD[15]。

综上所述，SS合并NMOSD者女性多见，多数患者起病初期缺少SS的相关临床表现，易被误诊、漏诊，且病程长者预后更差，应注意筛查ANA、抗AQP4抗体等，以便及时诊治，并动态随访，减少复发。