腺苷A1受体介导降钙素基因相关肽缓解偏头痛的相关机制研究进展

郑海非 陈金波 吴欣彤 宋晓文 张颖

作者单位：256600 滨州医学院在读研究生(郑海非、吴欣彤、张颖)；256600滨州医学院附属医院神经内科(陈金波、宋晓文)

偏头痛是临床常见的原发性头痛，多为偏侧发生，发作性、中重度、搏动样头痛为其特征，一般持续4～72 h，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或是日常活动均可加重头痛，安静环境或休息时可缓解疼痛。据美国流行病学统计，偏头痛发病率女性为43%，男性为18%[1]，是全球最严重的七个致残原因之一[2]，严重影响了人类生活质量。目前用于缓解偏头痛急性发作的药物包括麦角胺、曲坦类药物及非甾体类抗炎药等，均有较多的不良反应。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)既是脑循环中最强有力的血管舒张肽，也是三叉神经微血管激活的标志物，其在偏头痛发病过程中发挥协同促进作用。现有研究发现，腺苷A1受体可通过对CGRP的抑制作用来缓解偏头痛急性发作，其镇痛效应十分显著且不良反应相对较少[3]。目前国内外研究中，CGRP已成为偏头痛研究领域的热点，因此，研究腺苷A1受体介导CGRP用于偏头痛的缓解及治疗显得尤为重要。本文对腺苷A1受体介导CGRP缓解偏头痛的相关研究进展进行综述。

1 CGRP与偏头痛

1.1偏头痛至今偏头痛的发病机制尚不明确，目前较为公认的偏头痛发病学机制为皮层扩步性抑制(cortical spreading depressing，CSD)学说和三叉神经血管反射学说。其中三叉神经血管反射学说将神经、血管及递质等结合起来，能较好地解释偏头痛的发生机制，目前已受到广泛重视[4]，该学说认为偏头痛的发病主要涉及3种机制，包括供应脑膜的颅内外血管扩张、血管周围神经释放血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)引起神经源性炎性反应以及痛觉中枢致敏，这些伤害性刺激沿着痛觉传导系统逐级上传到痛觉中枢，进而产生头痛，此学说以脑膜血管扩张、血浆蛋白外渗及肥大细胞脱颗粒为病理特征[5]，以CGRP、P物质(substance P，SP)和神经激肽A等神经肽的释放及其所导致的神经源性炎性反应为病理生理基础。

1.2CGRP在三叉神经感觉神经末梢激活后所释放的一系列血管活性物质中，CGRP是目前所发现的最强大的内源性血管舒张物质。三叉神经节(trigeminal ganglia，TG)和三叉神经脊束尾核(trigeminal nucleus caudalis，TNC)是三叉神经血管系统(trigeminal vascular system，TVS)的重要组成部分[6]，CGRP在包括TG与TNC内的神经组织中广泛表达[5]。CGRP及其受体广泛存在于中枢和周围神经系统内[7]。

1.3CGRP与偏头痛目前国内外研究中，CGRP已成为偏头痛研究领域的热点。现有研究发现，CGRP在三叉神经中的表达是TVS在偏头痛发病过程中发挥影响作用的关键因素，偏头痛发作时，激活的三叉神经感觉神经末梢释放CGRP，引起血管通透性增加，血浆蛋白渗出，刺激各种炎性反应介质的释放和聚集，促使硬脑膜肥大细胞脱颗粒并释放组胺，后者可能通过促进脑膜血管渗漏参与神经源性炎性反应，由此刺激三叉神经颈髓复合体(trigeminocervical complex，TCC)，将上述信息传至丘脑和皮质而产生疼痛，引起偏头痛[8]。CGRP的释放和由此产生的神经源性炎性反应被认为是偏头痛产生的病理生理基础。

另有研究发现，CGRP在偏头痛发作时释放增加，而且给予外源性CGRP亦可引起脑动脉扩张、硬脑膜肥大细胞脱颗粒、组胺释放及脑膜血管渗漏、神经源性炎性反应等一系列病理生理反应，诱导偏头痛患者出现偏头痛样发作；而CGRP受体拮抗剂可缓解偏头痛的发作[9]。而且偏头痛患者发作期间，血浆CGRP 水平增高，偏头痛的强度和持续时间与血浆CGRP 水平呈正相关[10]。

2 腺苷A1受体与偏头痛

2.1腺苷A1受体的表达与分布腺苷A1受体是腺苷受体(adenosine receptors，ARs)家族中的一员。ARs也称为P1受体(P1purinoceptor or P1receptor)，它是一类G蛋白耦联受体(G-protein- coupled receptor，GPCR)，该受体家族主要包括A1、A2a、A2b和A3四种亚型[11]，其中腺苷A1受体是脑中表达最丰富的腺苷受体，与腺苷的亲和力最高，二者结合后在痛觉信息的传递和调控过程及炎性反应中发挥重要的作用[12]。

腺苷A1受体广泛分布于人体各个系统，但在神经系统中分布最多，并且与疼痛密切相关。在外周神经系统，腺苷A1受体主要分布于背根节神经元和初级传入神经元上，分布在脊髓的腺苷A1受体背侧的密度明显高于腹侧，背侧的A1受体主要分布于Ⅱ层内的中间神经元，其次是Ⅹ层，腺苷A1受体在其余各层分布较少；在中枢神经系统，腺苷A1受体在脊髓、海马、皮质、小脑及纹状体密度较高，而在上述区域阿片受体同样有较高水平的表达。腺苷A1受体与阿片受体在分布上的相似性，可能决定了其在镇痛中的调控作用[13]。Schindler等[14]发现腺苷A1受体广泛分布于三叉神经节，这可能是TVS在偏头痛发生中发挥作用的依据。

2.2腺苷A1受体参与的可能镇痛机制腺苷是一种嘌呤核苷，可以作为神经调节剂，参与疼痛的传递和疼痛的敏化[12]。研究表明，经静脉、脑干网状结构、侧脑室内给予腺苷均有镇痛作用[15]，由于腺苷与腺苷A1受体的高亲和力，其镇痛作用可能主要由腺苷A1受体介导。现有研究表明，腺苷A1受体可通过多种信号传导通路产生镇痛作用。在各种伤害性刺激发生时，腺苷A1受体是一种重要的内源性信号转导分子[16]。腺苷A1受体参与的镇痛机制可能为：(1)抑制环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)及Ca2+、K+通道的相互作用，产生镇痛作用。在疼痛的调节过程中，外周感觉末梢上的A1受体被激活后，腺苷A1受体信号通路可能通过Gαi抑cAMP/PKA及Ca2+与K+通道的相互作用，产生镇痛作用[3，17]。冯春生等[3]的研究发现，在大鼠脑干网状结构内注射腺苷A1受体激动剂会产生一定的镇痛作用，且呈剂量依赖性，而且此作用能被腺苷A1受体阻滞剂完全阻滞，学者推测激活的腺苷A1受体具有镇痛作用；腺苷与其A1受体结合后通过作用于细胞表面的G蛋白，抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)的活性，减少cAMP的生成，进而激活G蛋白依赖性的K+通道，使K+外流增加，产生神经细胞膜的超极化，这种超极化间接抑制了N型Ca2+通道，使Ca2+内流减少，抑制了神经元的兴奋性，减少突触传递，从而产生镇痛作用[18]；(2)借助细胞内Ca2+非依赖性蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信号转导途径，抑制γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)电流。Wu等[19]在急性分离的单个大鼠脊髓背角浅层神经元上研究腺苷对GABA激活的全细胞电流的调控作用中，发现腺苷通过激活A1受体，借助细胞内Ca2+非依赖性蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信号转导途径，发挥对GABA电流的抑制作用，也能产生一定的镇痛作用；(3)与有害刺激竞争，阻断疼痛信号传导。Zhao等[20]通过小鼠热板试验和小鼠脊髓损伤(spinalcord injury，SCI)模型证实发现活化的腺苷A1受体与腺苷及活性氧类物质等有害刺激竞争而导致细胞外信号调节蛋白激酶(extracellularsignal-regulated protein kinase，ERK)磷酸化的抑制，并通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)/ERK途径阻断疼痛信号传导从而实现中枢镇痛；(4)抑制痛觉敏感化。腺苷A1受体激活后通过减少磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol-bisphosphate，PIP2)含量抑制痛觉敏感化从而产生镇痛效应[21]。

综上，腺苷A1受体可通过多种信号传导通路产生镇痛作用，这提示作用于腺苷A1受体水平的药物可能具有用于缓解疼痛的潜能。

2.3腺苷A1受体在偏头痛中的作用机制腺苷对炎性疼痛及神经性疼痛的镇痛作用主要通过腺苷A1受体实现，其通过激活G蛋白耦联受体(G-protein- coupled receptor，GPCR)调节细胞内阳离子的跨膜流动，进而影响神经元的兴奋性和递质的释放，发挥镇痛、抗炎等作用[22]。

腺苷A1受体在突触前膜和突触后膜均有表达，目前认为，其在偏头痛中的作用机制包括突触前机制和突触后机制两方面[23]：(1)突触前镇痛机制主要是腺苷激活初级传入神经元中枢突腺苷A1受体，通过抑制Ca2+内流，从而抑制突触前兴奋性氨基酸和SP的释放；(2)突触后镇痛机制主要是腺苷A1受体被激活后，活化的腺苷A1受体作用于ATP敏感的K+通道，使脊髓背角神经元发生超极化，进而抑制伤害性刺激的传导及传入神经纤维释放CGRP，进而抑制中枢敏化，在突触后水平参与镇痛反应。

2.3.1突触前镇痛机制：此机制主要作用为抑制胶质细胞活化。现有研究发现偏头痛发作时，活化的小胶质细胞和星型胶质细胞可通过释放偏头痛相关的神经兴奋性物质及神经源性炎性介质或通过增强脑干组织内的谷氨酸能信号导致偏头痛症状加重，而激活的腺苷A1受体可抑制胶质细胞的活化，达到缓解偏头痛的效果[12]。

2.3.2突触后镇痛机制：(1)抑制固有光敏性视网膜神经节细胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC)的电诱导反应：腺苷信号在听觉和视觉传导过程中发挥重要作用，活化的腺苷A1受体抑制了ipRGC的电诱导反应，缓解了视觉先兆型偏头痛发作时的视觉症状[18，24]。(2)抑制兴奋性突触后电位：CGRP不能影响大脑神经元的突触传递，但是可以通过抑制腺苷A1受体及激活腺苷A2a受体来增强神经元兴奋性突触后电位[25-26]，引起偏头痛。研究表明腺苷A1受体激动剂及腺苷A2a受体抑制剂可以通过抑制神经元兴奋性突触后电位，抑制中枢神经系统的感觉神经源性血管舒张、CGRP的释放以及TNC第二级神经元的兴奋[16，25]，进而在偏头痛的缓解和治疗中发挥重要作用。实验研究显示偏头痛大鼠TG和TNC中腺苷A1受体的表达与血浆CGRP水平呈负相关，腺苷A2a受体的表达与CGRP水平呈正相关；腺苷A1受体的增多可能起到减少偏头痛发作及缓解疼痛的作用，而腺苷A2a受体激活后可抑制L、N型Ca2+通道，抑制Ca2+的内流，减少细胞内Ca2+浓度，进而可增加兴奋性氨基酸的释放，增强膜的去极化作用使神经元兴奋性升高，舒张血管平滑肌，引起偏头痛[26]。(3)抑制神经源性炎性反应及痛觉传导：激活的腺苷A1受体通过抑制Ca2+依赖性突触的递质释放减少，加强突触后膜K+通道开放， 使突触后膜超极化，从而抑制神经源性炎性反应及痛觉传导，对偏头痛产生镇痛作用[27]。另有研究表明，选择性腺苷A1受体激动剂既可抑制TVS中神经源性炎性反应及痛觉敏化，又可抑制血管系统内CGRP的释放，且不伴血管收缩，提示腺苷A1受体治疗偏头痛具有非血管收缩的优势，这为偏头痛的治疗提供一种新的途径[25]。

综上所述，腺苷疼痛传递的调节主要通过激活G蛋白耦联来介导，腺苷A1受体广泛分布于中枢神经系统内，在偏头痛的发生和发展中发挥重要作用。腺苷A1受体的激活及其激活后对CGRP释放的抑制在偏头痛的缓解及治疗中发挥重要作用。通过腺苷A1受体抑制三叉神经血管系统释放CGRP镇痛效果显著，同时不伴有血管的收缩，因此，对于腺苷A1受体介导CGRP的研究不仅有助于揭示偏头痛的病理生理过程，还为偏头痛的预防及治疗提供新的思路。