9例抗NMDAR脑炎临床资料分析

杨丽萍 胡杨雪 徐婷 张吉 李海宁 杨娟 王振海

作者单位：750004 宁夏医科大学〔杨丽萍(现工作于川北医学院附属医院)、胡杨雪、徐婷、张吉、李海宁、杨娟〕；750004 宁夏医科大学总医院神经病学中心(王振海)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种针对NMDA受体GluN1亚基的IgG抗体相关联的自身免疫性脑炎，其中枢神经系统被大量抗体分泌细胞浸润，相关抗体改变靶抗原的结构或功能，进而导致患者发病。抗体去除后其病理改变可逆，因此一般情况下免疫治疗对其有效[1]。抗NMDAR脑炎约占全部自身免疫性脑炎的80%左右，2007年由Dalmau首次报道。本文回顾性分析9例抗NMDAR脑炎的临床特点，旨在提高临床对抗NMDAR脑炎的认识。

1 对象和方法

1.1观察对象收集2015-10—2017-10宁夏医科大学总医院确诊的抗NMDAR脑炎9例。患者诊断符合2017年中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[2]。

1.2方法回顾性分析9例患者的临床资料，包括临床表现、实验室检查、影像学及预后〔以出院时改良Rankin评分(mRS)评估患者的疗效，mRS评分≤2为预后良好，>2分为预后不良〕等。患者血清及脑脊液免疫性脑炎相关抗体均由北京协和医院或北京海思特临床检验所检测。

2 结果

2.1一般情况9例患者中男2例、女7例，年龄16～47岁，平均(27.9±11.7)岁，其中3例年龄小于18岁。6例急性起病，3例亚急性起病。

2.2临床表现病程中8例患者出现发热，其中高热4例。7例出现精神症状，其中3例存在行为异常(随地小便，无目的行走、反复扎-解头发)；7例出现癫痫发作，以全身强直阵挛发作和复杂部分性发作常见；6例出现头痛，单侧或双侧颞叶间断头痛多见，性质多变，可伴头晕；5例出现言语障碍，其中2例为发作性运动性失语(病例2、8)，1例言语不清伴语速减慢，语调减低(病例1)。具体结果见表1。

2.3实验室检查8例患者血液及脑脊液抗NMDAR抗体均阳性，1例(病例2)脑脊液抗NMDAR抗体阳性，血液抗NMDAR抗体阴性，1例(病例1)抗NMDAR和AQP4抗体双阳性。5例转氨酶升高，4例低钠血症，3例甲状腺功能减退(病例1、3、5)，2例甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶抗体阳性(病例5、8)，1例抗链球菌溶血素O(ASO)阳性(病例2)，1例抗肾小球基底膜抗体(GBM)阳性(病例3)，1例可提取性核蛋白抗体SSA、RO阳性(病例8)。3例肿瘤标记物升高(表2)，其中1例术中病理明确为卵巢非成熟畸胎瘤(图1)，余2例影像学检查未发现明确肿瘤。

表1 9例抗NMDAR脑炎临床表现

注：NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体，图1～3、表2同

图 1 NMDAR脑炎患者(病例6)病理检查显示未成熟卵巢畸胎瘤(Ⅱ级，×100倍)

2.4EEG检查8例患者行脑电图(EEG)检查均发现异常，以背景慢波改变多见，3例发现癫痫波，1例可见大量δ刷(表2)。

2.5MRI检查7例患者行颅脑MRI检查，结果显示Flair高信号5例，病变部位主要累及皮质(3例)、皮质下层(2例)、双颞叶内侧(2例)、脑干(2例)，1例(病例2)发病初期头颅MRI无异常，2周后出现嗜睡复查MRI考虑双枕叶后部炎性病灶伴左枕叶少量出血(图2-3)。具体结果见表2。

2.6脑脊液检查4例患者脑脊液压力升高，5例正常，7例脑脊液白细胞数轻度升高，以淋巴细胞升高为主(5例)，但也可出现混合细胞学改变(2例)，蛋白及氯化物基本正常(表3)。

表2 9例抗NMDAR脑炎患者辅助检查、治疗及预后

注：EEG：脑电图；IVIG：大剂量丙种球蛋白静脉注射；mRS：改良Rankin评分；激素：糖皮质激素

图 2 抗NMDAR脑炎患者(病例1)头颅及颈椎MRI(2016-03)结果示双侧颞叶内侧Flair高信号，右侧重(A)，延髓、C4-5、C7-8水平脊髓内异常信号(B)，2016-12复查MRI结果示双侧颞叶异常信号较前扩大(C)，延髓、C1-T4水平脊髓内长节段异常信号(D)

图 3 抗NMDAR脑炎患者(病例3)出现嗜睡症状时脑MRI检查显示左枕叶后部Flair混杂信号，以高信号为主，右枕后Flair高信号(A)，3个月后复查结果显示双枕叶后部异常信号较前范围缩小(B)

病例编号颅内压(mmH2O)白细胞(×106/L)淋巴细胞(%)单核细胞(%)中性粒细胞(%)病例11309590100病例2200228846病例3130529640病例41751928990病例51505---病例61371056422病例7215629190病例82205---病例92173570524

注：1 mmH2O=9.8×10-3kPa；-：正常

2.7治疗及预后所有患者均给予免疫治疗，出院时预后不佳者3例，预后良好者6例，预后不佳组较预后良好组脑脊液细胞数多、淋巴细胞比例高。1例死亡患者抗NMDAR抗体及AQP4抗体双阳性，伴有广泛脱髓鞘病变。结果见表2。

3 讨论

一项432例抗NMDAR脑炎的Meta分析结果显示，患者平均年龄22岁，68%为女性，21%患有肿瘤，其中78%为卵巢畸胎瘤[3]。卵巢畸胎瘤含有成熟或未成熟的表达NMDA受体的神经元[4-5]，是女性抗NMDAR脑炎患者的典型并发症。Tachibana等[6]研究发现NMDAR除存在于卵巢畸胎瘤外，亦存在于正常的卵母细胞，卵子表达的NMDAR对疾病特异性IgG有很强的亲和力，这是年轻女性易患此病的原因。

关于抗NMDAR脑炎的发病机制，除前文提到的肿瘤外，目前已证实单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒等感染也可诱发抗NMDAR抗体生成。抗核抗体和甲状腺抗体阳性者较非阳性者更易发病，提示该病还与自身免疫机制异常有关[7]。

26%～70%的抗NMDAR脑炎存在前驱症状，包括发热(73.7%)、头痛(68.4%)、消化道症状及上呼吸道感染[8]。本组患者发热、头痛为最常见前驱症状，大部分患者出现类似于病毒感染样的前驱症状。成年患者多以精神症状、近记忆减退、言语障碍起病，儿童多以癫痫发作、肌张力障碍起病[3]。本组3例18岁以下患者均以癫痫发作起病，18岁以上多以精神症状、言语障碍起病，病例6和病例8在病程中多次出现苦笑。Lizuka等[9]曾报道抗NMDAR脑炎患者可出现这种苦笑表情。

抗NMDAR脑炎EEG多异常，常以局灶性或弥漫性背景慢波改变为主，极端δ刷、短暂节律性放电(BRDs)和枕部间歇性节律性三角洲活动(OIRDAs)对该病具有诊断意义[10]。NMDAR可在海马、脑干、新皮层等大脑许多区域中表达，这可解释本研究中5例头颅MRI异常患者影像学好发部位的原因。

抗NMDAR脑炎需要与其他中枢神经系统感染、代谢与中毒性疾病、桥本脑病、中枢神经系统肿瘤、神经系统变性疾病等相鉴别[2]。原因不明的临床拟诊的病毒性脑炎中约有20%为抗NMDAR脑炎[11]。本研究中5例患者脑脊液白细胞轻度升高，以淋巴细胞为主，与病毒性脑炎相似。2例患者合并桥本脑病，1例(病例5)表现为头晕头痛、视物成双、面部麻木、张口咀嚼略费力，查体可见动眼神经麻痹，垂直及水平眼震；1例(病例8)表现为发作性运动性失语及精神症状、癫痫发作等。桥本脑病的发病机制为抗a-烯醇化酶抗体及抗神经元抗体和中枢神经系统及甲状腺组织存在共同的抗原，表明桥本脑病与自身免疫性脑炎具有相似的发病机制。目前，关于桥本脑病能否独立成为一种疾病还存在争议。根据2017年中国自身免疫性脑炎专家共识，桥本脑病如果同时存在抗神经元表面蛋白抗体，可以视为确诊的自身免疫性脑炎。桥本脑病女性好发(80%)，波动性神经症状是该病典型的临床表现。一项关于121例桥本脑病的研究发现，36%的患者可出现发作性意识障碍，但出现发作性言语不清的报道仍少见[12]。因此，需要注意的是，当抗NMDAR脑炎患者出现神经症状波动时，应进一步完善甲状腺功能检测及甲状腺B超等相关检查以明确是否存在甲状腺疾病。病例9脑脊液呈混合细胞改变，葡萄糖降低，病初误诊为结核性脑膜脑炎。目前临床上关于类似于结核性脑膜脑炎的抗NMDAR脑炎非常少见，此类患者常常是给予抗结核治疗效果不佳后才考虑到自身免疫性脑炎的可能，免疫治疗对该病有效[13]。也有结核性脑膜炎合并抗NMDAR脑炎的报道[14]，目前尚不清楚结核杆菌能否诱发抗NMDAR抗体生成。

本研究结果提示，抗NMDAR脑炎患者易出现肝功能损害(5例)、深静脉血栓并肺栓塞(2例)，多在病程中后期出现，这可能与糖皮质激素(简称“激素”)、抗癫痫药物及免疫球蛋白的使用有关。因此，病程中应注意保肝治疗和预防静脉血栓形成，但目前尚无针对严重瘫痪的自身免疫性脑炎患者是否应该使用抗凝治疗的研究数据。

81%的抗NMDAR脑炎预后良好，由于NMDA抗体和受体的特异性结合致受体交联和内化，为可逆性改变[15]。影响预后的因素包括不自主运动[16]、中枢性低通气[16]、脱髓鞘病变[17]、多重自身抗体[17]、治疗延迟[18]、缺乏重症监护室支持条件[18]、脑脊液细胞增多及淋巴细胞比例升高[3]，但也有研究表明脑脊液细胞数对预后无统计学影响[16]。本组患者中，预后不良者脑脊液细胞数增多及淋巴细胞比例升高。Titulaer等[17]通过分析691例抗NMDAR脑炎患者发现，至少有4例患者合并视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)和水通道蛋白4(AQP4)抗体，并伴有脱髓鞘病变，这些患者与单纯的抗NMDAR脑炎相比，神经功能损害更重，容易复发，更需要强化免疫治疗。本组患者病例1抗NMDAR及AQP4抗体双阳性，并伴有脱髓鞘病变，病程长，表现为缓解-复发，反复多次住院，累计住院159d，最终因呼吸衰竭死亡。

综上，本研究结果显示，抗NMDAR脑炎好发于青年女性，可合并桥本脑病，应注意与病毒性脑炎、结核性脑膜脑炎、桥本脑病、中枢神经系统肿瘤等疾病相鉴别。脑脊液细胞数增多及淋巴细胞比例升高、脱髓鞘病变、多重自身抗体阳性可能提示患者预后不佳。该病病程中后期容易合并深静脉血栓形成，严重瘫痪且需大剂量激素或免疫球蛋白治疗者是否应使用抗凝治疗还有待进一步研究。