贝伐单抗联合替莫唑胺对复发恶性脑胶质瘤患者疾病控制率及生存周期的影响

梁璐

（商丘市第一人民医院肿瘤科，河南 商丘 476000）

脑胶质瘤为中枢神经系统多发肿瘤，发病率占据全部颅内肿瘤的40%以上，且其中恶性胶质瘤占胶质瘤77.5%左右[1]。恶性脑胶质瘤的生物学行为呈现浸润性生长，侵袭性强，采取根治性切除术治疗后，正常组织内仍可能残留肿瘤细胞，预后不良，复发率较高，复发后中位生存期仅为3～9个月，极大威胁患者的生命安全[2-3]。目前尚无治疗复发恶性脑胶质瘤的标准方法，故寻找有效治疗方案引起临床高度重视。贝伐单抗属人源性肿瘤血管抑制剂（VEGFR）单克隆抗体之一，具有良好抗肿瘤血管形成作用，被广泛用于肺癌、直肠癌治疗中。替莫唑胺为新型烷化剂类抗肿瘤药之一，能穿过血脑屏障，聚集于脑肿瘤组织内，致使肿瘤细胞DNA烷基化，进而发挥抗肿瘤作用[4]。本研究选取复发恶性脑胶质瘤患者84例为研究对象，采用贝伐单抗联合替莫唑胺治疗，探讨两种药物联合使用对复发恶性脑胶质瘤疾病控制率及生存周期的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年12月—2015年12月我院收治的复发恶性脑胶质瘤患者84例，依据随机数字表法分为两组，各42例。观察组男23例，女19例；年龄23～74岁，平均年龄（49.28±12.57）岁；病理类型：间变性星形细胞瘤27例，多形性胶质母细胞瘤15例。对照组男24例，女18例；年龄24～72岁，平均年龄（48.75±12.03）岁；病理类型：间变性星形细胞瘤26例，多形性胶质母细胞瘤16例。两组性别等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准

①经病理检查确诊为恶性脑胶质瘤；②WHO分级为Ⅲ～Ⅳ级；③经标准治疗后首次复发，且经核磁共振成像（MRI）检查证实；④存在可测量或者可评估病灶；⑤停用放疗时间＞2个月；⑥知晓本研究并签订同意书。

1.3 排除标准

①并发严重心、肺、肾、肝等脏器功能障碍者；②存在出血倾向、凝血功能障碍、脑出血史、脑栓塞史、严重高血压病史、严重颅内感染者；③既往接受过贝伐单抗、替莫唑胺治疗者。

1.4 方法

对照组采取贝伐单抗[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批准文号：S20120069]治疗：5 mg/kg，静注，2周/次，2周为1个治疗周期。于此基础上观察组联合替莫唑胺（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字：H20040637）治疗：150 mg/m2，qd，口服，连用 7 d，停用7 d，2周为1个治疗周期。两组均持续用药至出现病情进展，或产生严重不良反应，患者无法耐受治疗。

1.5 观察指标

①治疗每2个周期进行1次头部MRI检查，明确治疗效果，并依据WHO实体瘤疗效评估标准分为疾病进展（目标病灶最大直径和最大垂直横径乘积增大≥25%，维持时间超过4周，或者出现新病灶）、疾病稳定（目标病灶最大直径和最大垂直横径乘积降低不足50%，且增大不足25%，维持时间超过4周，未见新病灶）、部分缓解（目标病灶最大直径和最大垂直横径乘积降低≥50%，维持时间超过4周，且未见新病灶）、完全缓解（目标病灶完全消失，维持时间超过4周，且未见新病灶）[5]。

疾病控制率=（疾病稳定+部分缓解+完全缓解）/总例数×100%。

②依据美国国立癌症研究所CTC 3.0标准评价两组毒副反应，包括轻度毒副反应（0～Ⅱ级）、重度毒副反应（Ⅲ～Ⅳ级）。③治疗后随访6个月，比较两组中位无进展生存时间（患者由开始治疗到病情进展时间）、6个月无进展生存率，并以SF-36量表中的躯体疼痛、生理功能、情感职能、精神状态、社会功能5个维度评估患者生活质量，分值范围均为0～100分，分值越高生活质量越高。

1.6 统计学分析

通过SPSS 18.0分析数据，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

所有患者均至少完成4个周期化疗后评定治疗效果，观察组疾病控制率为83.33%，高于对照组的64.29%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 毒副反应

两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 生活质量

治疗前两组躯体疼痛、生理功能、情感职能、精神状态、社会功能等生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组上述生活质量各维度评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 中位无进展生存时间、6个月无进展生存率

经治疗，观察组中位无进展生存时间为34.9周，6个月无进展生存率为54.76%（23/42）；对照组中位无进展生存时间为21.6周，6个月无进展生存率为33.33%（14/42）；观察组中位无进展生存时间及6个月无进展生存率均较对照组提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组治疗效果比较

表2 两组毒副反应发生情况比较

3 讨论

恶性脑胶质瘤为颅内肿瘤常见类型，恶性程度高且增殖快，复发率高，同时复发后疗效和预后差。目前临床对于复发恶性脑胶质瘤尚未有统一治疗方案，采取再程放疗、再手术等方式治疗后，患者生存时间仍未明显提高。故寻找复发恶性脑胶质瘤的安全、有效治疗方案得到临床重点关注。

随近年来研究逐渐深入发现，脑胶质瘤患者多存在血管内皮生长因子（VEGF）过度表达，且VEGF表达水平与肿瘤转移、侵袭以及放化疗抵抗有密切关系[6]。肿瘤组织内新生血管为连接机体与肿瘤的桥梁，可为肿瘤新陈代谢和转移侵袭提供条件[7]。因此抗血管靶向治疗为临床治疗复发恶性脑胶质瘤提供了新方向。贝伐单抗为重组人源化单克隆抗体之一，在2004年获得FDA批准于美国上市，属世界上第1个被批准应用于阻止肿瘤血管异常生长的单克隆抗体类药物，作用机制为能以VEGF为靶点，同内源性VEGF竞争性结合受体，阻止内皮细胞有丝分裂，进而促使现存肿瘤血管退化，抑制新生血管生成，最终起到阻断肿瘤生长所需氧气、血液及其他营养物质，抑制肿瘤生长并使存活肿瘤血管正常化的作用[8]。

陈宝师等研究指出，在贝伐单抗治疗基础上联合应用替莫唑胺可进一步提高治疗效果，延长患者生存期[9]。替莫唑胺为一种低毒、高效、广谱的新型烷化剂类抗肿瘤药，于生理pH值下可经非酶转化成活性产物5-（3-甲基）-1-三氮烯-1-咪唑基-4-氨甲酰（MTIC），进而起到抗肿瘤作用；且该药口服后可迅速被机体吸收，生物利用率接近100%，可较易穿过血脑屏障，亲脂性极高，同时能优先聚集于脑肿瘤组织内，作用在肿瘤细胞分裂的各个时期，致使肿瘤细胞DNA烷基化，进而发挥抗肿瘤作用。本研究结果显示，经治疗观察组疾病控制率显著高于对照组，中位无进展生存时间长于对照组，且6个月无进展生存率亦高于对照组（P＜0.05）。说明采取贝伐单抗联合替莫唑胺治疗可显著提高疾病控制率，延长患者生存周期。究其原因为两药作用机制不同，联合使用可起到互相辅助、互相补充、互相协同作用，进而提高治疗效果。本研究中，两组毒副反应发生率比较无显著差异（P＞0.05）。说明联合用药不会明显增加不良反应发生风险，安全性较高。本研究中，治疗后6个月观察组躯体疼痛、生理功能、情感职能、精神状态、社会功能等生活质量评分均高于对照组（P＜0.05）。提示联合治疗可提高患者生活质量。推测其原因与联合用药后患者疾病进展得以控制、身心负担减轻、日常生活能力提高等相关。

综上所述，予以复发恶性脑胶质瘤患者贝伐单抗联合替莫唑胺治疗可显著提高疾病控制率，延长患者生存周期，提高生活质量，且安全性较高。但本研究条件有限，选择样本量较少，并仅为本院住院患者，有待临床多渠道、多中心选取样本进一步探讨。