新冠疫苗研发“路漫漫”

◎ 文 朱石生

新冠肺炎疫情在世界各地继续蔓延，全球都在期待相关疫苗早日问世。但是，研制疫苗非一日之功，世界顶级科研机构认为，至少需要18 个月才能完成研发。为什么新冠疫苗研发需要这么长的时间?没有等来疫苗之前，我们又该如何应对？

“候选”新冠疫苗问世之路漫长

虽然新冠病毒和SARS 病毒都属于冠状病毒，但两者病理特点却不一样。SARS 病毒能被消灭，是因为在潜伏期没有传染性，一旦发病又很容易识别，比如出现体温升高等症状，于是能够有效识别病人，及时阻断传播链。而新冠病毒在感染早期，症状并不明显，很多人都毫无察觉，而无症状感染者却具有传染性。这些特点意味着，新冠病毒很难被彻底消灭。

目前，世界各地科研机构都在全力以赴研发新冠疫苗，有近50 个项目在紧锣密鼓地进行。很多机构都在尝试各种疫苗研发技术，包括最尖端的病毒载体技术和基因注射技术。为了加快研发速度，连FDA（即美国食品药品监督管理局）也放宽了一些传统伦理要求，有些项目已经进入临床一期试验。

正在研发新冠疫苗的中国企业与疫苗类型（ 据《北京商报》，截至2020 年3 月18 日） 资料图片

病毒载体疫苗和基因疫苗，都是从病菌或者病毒基因里截取一个片段，这样的片段对人无害，却能激发有效抗体，理论上说很理想，但是因为对具体实施技术要求高，直到2019年底都还处于动物实验阶段，2020 年的新冠肺炎疫情迫使研发机构大幅度调整了疫苗开发战略。

中国康希诺生物公司采用的是病毒载体技术，原理是新冠病毒要入侵人体细胞，靠的是蛋白外壳上一种形状特别的刺突蛋白（S 蛋白），科研人员需要找到和截取生产刺突蛋白的基因片段，再运用基因工程技术拼接到腺病毒基因里，然后把这样的腺病毒注入人体。

腺病毒带着这种基因片段进入人体细胞，核糖体就会根据这段基因“打印”出刺突蛋白——仅仅是那个刺突，没有完整蛋白外壳，更不会产生病毒内部的RNA，这样的蛋白残片对人体无害。但是，由于人体免疫系统从未“见过”这样的外来蛋白质，照样会发起攻击，制造出针对这种刺突蛋白的抗体，进而可以把入侵人体的病毒消灭掉。

法国权威病毒研究机构巴斯德研究院采用的也是类似技术，但他们的方法是利用现有的麻疹疫苗。麻疹疫苗是使用真正的麻疹病毒制作而成，由于经过“减毒”处理，疫苗没有致病能力，安全性早已得到确认。巴斯德研究院研究者把刺突蛋白基因片段组合进麻疹疫苗里，让它们把这段基因带进人体细胞，可以激发人类需要的抗体。这个做法若是成功，就可以利用各个麻疹疫苗厂家的现有设备开始生产。

目前，巴斯德研究院研发的疫苗在小鼠实验中被证实可以激发抗体，不过还有许多的步骤需要完成。如果实验结果理想，大约20 个月之后获得认证，最后就是量产和运输的问题了。

美国麻省的摩登那药业（Moderna）正在研发基因疫苗，原理是直接把控制刺突蛋白生成的基因片段注入人体。该药业研究机构从2020 年3 月16 日开始进入早期临床测试，这个测试只是初步检验人体安全性，并证明注射这样的基因片段确实能激发人体免疫系统产生抗体。但是，激发出抗体并不保证能在人体里控制住病毒。某些时候，抗体甚至会加速病毒的扩散。比如，菲律宾暴发登革热的时候，就曾经发现这种“逆反现象”，术语叫作抗体依赖性增强机制。

因此，一种“候选”疫苗被证实在实验对象体内激发抗体，并不等于这种抗原必定能控制疾病。摩登那药业的疫苗还需要很多实验去证实有效性和安全性，探索适合剂量，观察特殊人群（老年或是幼儿）反应等等。摩登那药业预计，至少需要18 个月才能完成研发。

另外，即使疫苗获得批准，进入量产也需要时间。因为基因疫苗是一种全新技术，世界上任何疫苗生产厂家都没有现成的生产设备，需要从零开始学习技术，建立生产线，如果运输有特殊要求，还需要建立专用运输网。

为何研发新冠疫苗需要这么久

我们需要明白的是，对于研发疫苗而言，20 个月就可以算是“光速”了。一般情况下，一种新疫苗开发周期是10 到15 年。疫苗和药物一样，需要证实有效性，也需要观察毒性。急性毒害相对容易发现，慢性毒性则需要很长时间才能观察到结果。为了防止误伤人类，研发机构早期都用动物做实验，然后才进入人体试验。因为药物用于病人，但疫苗却用于健康人，且理论上“全民接种”，所以涉及面要比药物大得多，安全性检验必须更加严格。

导致新冠疫苗研发困难，还有一个原因就是课题太新。SARS 病毒之前，传统冠状病毒只会导致感冒类轻微疾病，因此没人试图研发针对冠状病毒的疫苗。2003 年非典暴发，曾有机构紧急研发SARS 病毒疫苗，但几个月后非典疫情平息，对疫苗需求不复存在。中东呼吸综合征也是冠状病毒所致，但根据世界卫生组织报告，这种病毒人传人的可能性“极低”，相对风险也不是太大，于是研究人员就把视线转向了更紧迫的项目。

新冠肺炎疫情暴发后，对于该种病毒的知识积累，大都源于SARS 病毒和中东呼吸综合征病毒研究所得，与其他病毒（比如流感病毒）相比，虽然不是一无所知，但实在也谈不上丰富。但有一点是疫苗开发者的技术方向，就是利用“能够给病毒制造麻烦的东西”——就是聚糖。研究人员最近一直在探索多聚糖如何帮助激活、调节和引导免疫反应。

该示意图展示了聚糖如何附着于病毒表面 资料图片

聚糖（proteoglycan）是一种长而不分支的黏多糖主体，在糖的某些部位上共价结合若干肽链而生成的复合物。要了解聚糖在疫苗中的应用，先要弄明白病毒的结构。

病毒其实很简单，基本上就是一层蛋白壳包着肚子里的遗传物质（DNA 或者RNA）。病毒入侵宿主之后，在宿主免疫系统试图消灭病毒时，病毒在变异过程中会产生出一些逃避免疫系统攻击的“本事”。一些病毒感染宿主之后，除了能“劫持”宿主细胞核糖体来制造蛋白外壳，还能“劫持”宿主细胞的某些酶类，给蛋白外壳添加一个附加成分：聚糖。

为什么聚糖能够“制造麻烦”？原因在于当免疫系统发动攻击时，必须确保攻击对象是病毒而不是自己主人的细胞。能有这样的准确性，源于免疫系统产生的抗体都有特别的三维结构，可以和病毒蛋白外壳上的某种三维结构准确嵌合，就像“一把钥匙配一把锁”。

这样的三维结构识别是精准攻击的关键。如果病毒蛋白外壳有太多的聚糖，就会干扰抗体的识别过程。打个比方来说，病毒外壳的特征蛋白就像一棵“灌木”，聚糖就像“乱草”。“灌木”周围“乱草”越多，就越难发现掩埋在里面的“灌木”。

更可恶的是，这些聚糖外形并不是固定不变的。病毒蛋白外壳上有几十个可以让聚糖停留的位点，但聚糖只有与外壳蛋白连接时才会固定下来，否则它们的结合位点随时可以变动。也就是说，这堆“乱草”的外形会随时改变。

目前研发的新冠疫苗，攻击对象都是新冠病毒蛋白外壳上的刺突蛋白。如果此类疫苗成功研发，注射到人体之后，会激发一套抗体，这些抗体有特殊的三维结构，能与新冠病毒刺突蛋白三维结构精准嵌合，导致刺突蛋白不能“欺骗”人体细胞膜上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体，得以失去感染能力。但所有冠状病毒的蛋白外壳都有大量聚糖结合位点，比其他病毒多得多，新冠病毒外壳上丰富的聚糖，很可能让抗体难以正确识别那些刺突蛋白。

以上晦涩的解读，可能非专业人士难以理解，不过这就是当前新冠疫苗研发的难点所在。

需要正视的是，感染人类的冠状病毒有7种，包括SARS 病毒和中东呼吸综合征病毒，但迄今没能开发出针对冠状病毒的疫苗，这些聚糖的干扰是一个很重要的原因。从现有经验看，新冠病毒研发会遭遇很多难题，并非投入人力物力就必定成功，有可能耗费无数资源，最终还是未能开发出有效的新冠疫苗。

另外，新冠病毒属于RNA 病毒，这种病毒变异非常快，从理论上说，就算疫苗研发成功，也可能几个月之后又会变异出新株型，现有疫苗将不再有效。

群体免疫是“无方之法”吗

那么，如果无法研发出新冠疫苗，或是疫苗更新速度赶不上病毒变异速度，人类最后一道防线，可能就是群体免疫。

前不久，英国提出的群体免疫策略，受到网友广泛讨论，其实这是一种早就自然存在的现象。它的理论基础是，一个群体里如果有足够多的人对一种疾病具有免疫力（免疫力的人数达到某个阈值），病菌或是病毒难以传播，就可以阻止一种致病微生物的广泛流行。因为即使群体里有一个人感染，倘若周围人大都有免疫力，这种致病微生物就没法传播出去，不能形成传播链。比如1918 年大流感，在全球造成超过5000 万人死亡，当时没有药物也没有疫苗，但两年之后大流行自行平息。专家分析认为，自行平息的原因就是，因为有足够多的人感染了病毒并随即康复，具备了免疫力，这些人就为整个社会提供了群体免疫。

但是，需要多少人具备免疫力，才能形成有效群体免疫呢？

根据传染能力（R0）推测，人数阈值是多少，取决于病毒传染力。同样以1918 年大流感为例，大约需要三分之一的人具备免疫力，就可以截断病毒大面积传播。不过，新冠病毒传播能力比流感强，需要的阈值应该更高。

群体免疫是一种社会状态，要达到这种状态，依靠接种疫苗是最理想的。在缺乏疫苗的情况下，另一种做法是靠“自然接触”。倘若必须走“自然接触”的道路，正确做法是优先保护高危群体，比如让老人、婴幼儿或是有其他健康问题的人全天居家，避免接触病毒。而年轻人感染死亡率近乎零，可以“有控制的”让年轻人在社会活动——“有控制的”意思是，根据流行趋势，实施特定人群甚至全社会的人际疏离，避免短时间太多病人感染，超过医院的处理能力。这些控制措施，都能让病毒对社会的破坏降到最低。

群体免疫模型图（红色为感染者，蓝色为无免疫者，黄色为有免疫者） 维基百科

当然，无论怎么小心，总会有一批人因为免疫系统的原因“敌不过”病毒而死去，如果没有疫苗和药物，这将是人们必须面对的现实，尽管它非常残酷。

可以说，新冠病毒传播方式隐匿，可谓防不胜防，而人们的生产生活还要继续，不可能长期不外出，否则所带来的损失（包括新冠病毒感染之外其他病人的生命损失）很快也会超过新冠病毒本身的危害，那将是人类更大的灾难。