中药毒性分析及毒性作用机制研究进展

秦 川，沈利辉

（桂林市中医医院药剂科，广西 桂林 541002）

毒性是指在相对短时间或相对小剂量内药物对机体生理功能、组织器官的损伤作用。近年来，随着中药及其制剂的广泛应用，相关安全性问题日益突出，如“何首乌事件”[1]、“柴胡汤事件”[2]、“黄连事件”[3]等中药毒性事件，使得人们开始密切关注中药毒性问题。

1 中药毒性的定义及认识

古人认为毒性即药物偏性，无药不有，中药治病的基本原理在于以偏纠偏。如明·张景岳《类经·疾病类·五脏病气法时》中指出：“药以治病，因毒为能。所谓毒者，因气味之偏也。气味之偏者，药饵之属是也，所以去人之邪气 ”[4]。 从狭义层面讲，中药毒性即药物对人体造成的伤害，我国最早记录中药毒性的书籍为《神农本草经》，其中记载“ 药有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、热、温、凉四气，及有毒、无毒”，并将中药划分为上、中、下三品，其中上品无毒，久服多服皆不伤人；中品恐有毒，需慎服；下品有毒，不可多服。现代《中药大辞典》则根据毒性强度将中药毒性分为微毒、小毒、有毒、大毒及剧毒。

2 中药毒性的物质基础

2.1 生物碱类

生物碱属于一类含氮有机物，主要成分为雷公藤碱、乌头碱、麻黄碱等，在各科植物中均存在，生理活性强。雷公藤、附子、草乌、川乌、延胡索等中药中均含生物碱。附子中毒性成分乌头碱、新乌头碱、次乌头碱均可损伤大鼠代谢系统，且毒性依次减弱；附子、草乌及川乌中乌头碱毒性强，可严重损害神经系统，甚至造成呼吸衰竭。

2.2 萜和内酯类

主要包括马兜铃酸、马桑内酯、苦艾素及挥发油等，在芸香科、樟科、木兰科、伞形科、爵床科、大戟科及苔类植物存在。八角内酯可兴奋中枢神经引起惊厥; 黄药子萃取物中二萜内酯类成分是诱导肝毒性的主要毒性成分，亦是抗菌、抗炎及抗肿瘤的主要物质基础。

2.3 苷类

苷是由糖及非糖部分结合而成的一类化合物，包括黄酮苷、强心苷、皂苷、柴胡总皂苷、雷公藤多苷等，主要存在于桔梗、柴胡、黄药子、洋地黄等。黄酮苷可损伤肝脏及刺激胃肠道，导致黄疸、恶心呕吐；强心苷具有心脏毒性，小剂量强心，大剂量则毒害心脏，导致心动过缓、传导阻滞；皂苷类可抑制呼吸，损害生殖、心脏、肝肾及胃肠道；苍术苷、柴胡皂苷均可损伤肝功能。

2.4 无机矿物质类

主要包括铅、汞、砷等，在雄黄、朱砂、红升丹等中药中存在。其中铅属于一种中枢神经系统毒物，可损伤儿童智力，对心血管、消化、造血系统造成严重危害；汞的毒性以呼吸、泌尿及神经系统为主且最为严重；砷具有原浆毒作用，可导致神经、生殖、呼吸及皮肤系统病变及膀胱癌、肾癌、肺癌等恶性肿瘤。

2.5 毒蛋白类

毒蛋白又称致核糖体失活蛋白，主要存在于相思豆、蓖麻籽、苍耳子、巴豆等，主要毒性为腐蚀剂强烈刺激胃肠道，导致血尿、呕血、呕吐甚至死亡。巴豆毒蛋白可使局部细胞坏死，损伤肾脏而出现尿血；苍耳子损伤心、肝、肾，甚至造成脑水肿。

3 中药毒性的作用机制

3.1 肝毒性

既往研究[5]指出，肝毒性可分为直接肝毒性和间接肝毒性，中药导致肝毒性的主要作用机制在于肝脏纤维化、肝脏胆汁生成和排泄紊乱、肝细胞损伤、脂质代谢异常等，总胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶等可作为评估中药致肝毒性的临床指标。

3.2 肾毒性

早期肾毒性表现为肾小管功能损伤，部分中药可直接损害肾功能，造成肾组织结构变化，病情轻症者可见尿量减少、蛋白尿，重症者表现为尿少或无尿[6-7]。中药肾毒性机制包括直接损害肾小管、肾小球、肾间质及中药致溶血反应损害肾功能[8]。

3.3 神经毒性

中药神经毒性的常见靶点包括神经元、神经递质、轴索、髓鞘等，其中神经元毒性最为常见，主要表现为弥漫性脑病、伴发整个脑功能障碍。有研究指出，山豆根可使大鼠多巴胺能神经纤维于基底神经核及海马病变，造成神经元 变性、坏死及凋亡。洋金花、马钱子、乌头类等中药可通过增加或降低突触中神经递质浓度，阻止神经递质再吸收而损伤神经系统[9]。

3.4 生殖毒性

生殖毒性是指对雌性及雄性生殖系统的损害，包含生精、排卵，囊括胚胎发育、生殖细胞分化完成等过程。中药生殖毒性主要由于含有损伤生殖功能的化学成分，如重金属、蛋白、苷类及生物碱等。如吡咯双烷生物碱类、紫草、槟榔等同时具有生殖毒性和致癌性；苦参碱可抑制精子活性，甚至导致死胎[10-12]。

中药具有多成分、多靶点等特点，由此也被贴上“效果好、副作用小”的标签。由于传统意义上对中药毒性的认识较为局限，加上目前中药质量参差不齐，加工工艺欠规范，使得中药毒性事件随之增加。为减少临床上中药毒性问题，充分发挥中药独特的功效，应规范中药毒性试验标准，临床使用遵循规定剂量，避免出现超疗程、超剂量，进而减少或避免毒副作用，促进安全用药。