Ⅲ、Ⅳ期复发性卵巢癌患者行贝伐单抗联合TP方案的临床疗效

李化 周莉 (吉林省医疗急救指挥中心，吉林 长春 300；吉林省肿瘤医院)

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，由于早期癌症特征不明显，不易发现，患者被诊断时大多数已经是晚期，致使治疗方式受限。目前临床上常采用手术为主加上放疗和化疗等手段进行综合治疗，以期延长患者生命。虽然综合治疗有效率达70%～80%，但是经过临床数据研究显示，卵巢癌复发率高达60%〔1,2〕。对于复发性的卵巢癌患者继续治疗需要采取更好的化疗方案，既能达到很好的治疗效果又能提高生活质量。紫杉醇联合顺铂(TP)方案是临床上治疗复发性卵巢癌首选方案，具有抗癌广泛及作用较强的特点，与其他抗癌药联合使用未发现交叉耐药的现象〔3～5〕。但经过临床实践后发现，对于复发性卵巢癌患者继续使用该方案进行治疗灵敏性降低，耐药性差〔6～8〕。贝伐单抗是FDA首先批准的用于治疗晚期及复发性卵巢癌的抗血管靶向药物，属于血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，不仅对抗VEGF进行重组，也可以有效抑制肿瘤血管生成〔9〕。本研究探讨Ⅲ期、Ⅳ期复发性卵巢癌患者行贝伐单抗联合TP的临床疗效。

1 资料与方法

1.1对象 选取2014～2016年68例吉林省肿瘤医院确诊并接受治疗的复发性卵巢癌患者。纳入标准：①经过病理学和组织学检验结果鉴定为ⅢB期、Ⅳ期卵巢癌；②化疗后效果良好，影像学未见可测量病灶，但是在6个月内又出现可测量病灶，通过影像学检查出现肿瘤转移但没有压迫重要血管；③预计生存时间大于6个月；④WHO体能评分(PS)0～2分，肝脾肾功能正常。排除标准：①曾经治疗过程中使用过血管靶向药进行治疗的；②有严重的并发症，如高血压、糖尿病及其他恶性肿瘤；随机数字表法将患者分成对照组和观察组各34例。对照组年龄56～74岁，平均年龄(61.41±2.47)岁，复发时间(30.26±4.11)w，临床分期为Ⅲ期26例、Ⅳ期8例；PS 0～1分24例，2分10例；观察组年龄58～79岁，平均年龄(62.89±3.59)岁，复发时间(32.05±3.24)w，临床分期为Ⅲ期30例、Ⅳ期4例；PS 0～1分22例，2分12例。患者签署知情同意书并获得医学伦理委员会的批准，两组资料没有显著性差异 (P>0.05)。

1.2治疗方法 对照组采取TP治疗方案，1 d静脉滴注紫杉醇(厂家：Celgene Corporation，注册证号：H20130650，规格：100 mg/瓶)，剂量为170 mg/m2，滴注时间大于3 h，2 d静脉滴注顺铂(国药准字H20030675，规格：20 ml∶20 mg，厂家：南京制药厂有限公司)，剂量为60 mg/m2，滴注时间大于1 h。治疗前为了防止过敏，接受治疗前6 h服用20 mg地塞米松。观察组在对照组TP治疗上加贝伐单抗(进口注册标准：JS20160090，规格：100 mg(4 ml)/瓶，厂家：Roche Pharma(Schweiz)Ltd)，在每个周期第1天化疗结束后1 h，根据患者的体重按照10 mg/kg计算药物剂量，静脉滴注时间大于90 min。给予患者化疗前口服预防呕吐的药物托烷司琼，两组治疗期间进行心电监护，注意观察各项生命体征。每组1个疗程为28 d，连续治疗4个周期。

1.3观察指标 根据《实体瘤客观疗效评价标准》和参照实体瘤疗效评价标准RE-CIST1.1对疗效进行评估〔5,6〕，分为近期效果和远期效果。①近期效果可分为完全缓解(CR，肿瘤完全消失)、部分缓解(PR，肿瘤体积缩小大于30%)、疾病稳定(SD，肿瘤大小没有变化，没有发生转移的现象)、疾病进展(PD，肿瘤体积增大大于20%，出现转移或发现新的病灶)，总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。两组均在治疗前1 h及治疗后7 d对血清VEGF、基质金属蛋白酶(MMP)-2进行检测。②无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，PFS指患者接受化疗开始到肿瘤出现进展的时间，OS是指患者接受化疗开始到死亡的时间，治疗后根据美国国家癌症研究所(NCI)的常见毒性标准评价不良反应〔5，10〕。

1.4统计学方法 采用SPSS13.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较 观察组治疗有效率(61.76%，PR 21例、SD 9例、PD 4例，稳定率88.24%)显著高于对照组(26.47%，PR 9例、SD 15例、PD 10例，稳定率70.59%；P<0.05)。

2.2两组PFS及OS比较 观察组中位OS为15.9个月(95%CI：18.6～42.6个月)，对照组16.2个月(95%CI：13.6～28.5个月)，两组无显著差异(P>0.05)；观察组PFS为9.4个月(95%CI：8.2～12.5个月)，对照组5.9个月(95%CI：5.0～7.9个月)，两组无显著差异(P>0.05)。

2.3两组治疗前后血清VEGF、MMP-2水平比较 两组治疗前血清中VEGF、MMP-2水平无显著差异(P>0.05)；治疗后两组血清VEGF、MMP-2水平均显著低于治疗前(P<0.05)，观察组血清中VEGF、MMP-2水平均显著低于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 两组血清VEGF、MMP-2水平比较

2.4两组不良反应 两组不良反应发生率无显著差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组不良反应〔n(%),n=34〕

3 讨 论

卵巢早期临床表现为阴道不规则流血，胸闷气短消瘦等症状，和老年患者本身身体状态相关，很容易被忽略为简单的身体不适，错过了最佳治疗时间。目前临床治疗常采用化疗，但是晚期卵巢癌患者复发率可达到80%以上，5年生存率仅有30%左右〔11〕。对于老年患者化疗毒副作用大，周期长，在治疗期间会出现各种不良反应，严重影响晚期患者的生命质量。

TP方案是目前治疗卵巢癌的一线手段，紫杉醇是天然的抗肿瘤药物，其可以作用于微管蛋白，通过改变微管蛋白的聚集能力，降低其解聚率，稳定微管细胞G2期、M期分裂，一定程度阻止肿瘤细胞分裂增殖，达到抗肿瘤效果〔12〕。顺铂是第一类合成的抗肿瘤药物，其抗癌谱广泛，抗癌作用强。但是对于复发性卵巢癌患者出现不同程度的耐药性〔13〕。本研究说明联合贝伐单抗可以显著提高临床疗效，VEGF是治疗复发性卵巢癌的重要靶点，其可以增加血管的通透性，通过改变血管的微环境影响肿瘤的生长。MMP-2是Zn2+和Ca2+依赖性蛋白酶，血清中MMP-2水平越高，肿瘤发生转移的可能性越大。联合贝伐单抗的治疗虽然不能降低肿瘤细胞的侵袭能力，但是可以显著降低血清中MMP-2的表达，进而影响VEGF介导的信号通路传导〔14，15〕。本研究提示，贝伐单抗促进了紫杉醇和顺铂对肿瘤的作用，使抗肿瘤效果增强。