特异性免疫疗法治疗特应性皮炎

周杰，陈曙光，宋志强

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其临床表现多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，严重影响生活质量[1]。特异性免疫疗法(specific immunotherapy SIT)是目前惟一可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方法，临床中SIT用于AD治疗越来越广泛，本文就近年来SIT在AD中的相关研究展开综述。

1 AD与过敏原的关系

AD的发病与遗传和环境等因素关系密切，其中屏障功能障碍和外来过敏原渗透侵入与外源性AD的加重密切相关，皮肤屏障破坏使患者皮肤对环境过敏原(尘螨、动物皮屑、草花粉)高度易感。在急性期，过敏原穿透受损的皮肤屏障，被表达高亲和力受体(FcεRI)的朗格汉斯细胞(LCs)捕获，朗格汉斯细胞可活化并分泌白介素-16(IL-16)，招募CD4+T细胞到皮肤，激活Th2型免疫反应，启动皮肤炎症[2]。另外，表达FcεRI的炎性树突状表皮细胞(IDECs)，在受到过敏原-IgE复合物刺激后,诱导分泌白介素-12(IL-12)、白介素-18(IL-18)和干扰素γ(IFN-γ)，导致局部免疫反应向Th1型转变，临床表现进入慢性期[3]。因此环境中的过敏原在疾病的急性期和慢性期都起重要作用。

粉尘螨(Derf)、屋尘螨(Derp)是常见环境过敏原。研究发现，尘螨蛋白酶，如半胱氨酸蛋白酶能够破坏皮肤紧密连接，导致皮肤屏障功能障碍，增加过敏原穿透[4]；可激活皮肤伤害感受器，诱导伤害感受器相邻的肥大细胞脱颗粒[5]；且可以刺激蛋白酶激活受体(PARs)，后者引起瘙痒和细胞因子释放，从而推动AD皮肤炎症的发展[6]。

2 SIT的定义及机制

SIT是指用逐渐增加剂量的过敏原提取物对患者进行反复接触，提高患者对此类过敏原的耐受性，从而达到控制或减轻过敏症状的一种对因治疗方法[7]。目前公认SIT是可以通过调节免疫机制来治疗IgE介导的过敏性疾病的有效方法，SIT不仅可以改善患者症状，减少对症药物的使用，部分研究表明SIT还可以提供持续数年的长期临床收益，阻止变态反应疾病的自然进程[8]，减少新发过敏原的出现[9]。

SIT治疗过敏性疾病的免疫学机制尚未完全阐明，近年研究发现SIT的免疫调节机制可能涉及以下几方面。

调节抗体应答，SIT治疗后过敏原特异性IgE(s-IgE)降低，特异性IgG4(s-IgG4)和IgA升高，其中s-IgG4不仅能阻断嗜碱性粒细胞和肥大细胞的脱颗粒，还能阻断IgE介导的抗原提呈给T细胞[10-12]；诱导过敏原特异性调节性T细胞(Treg)，分泌细胞因子白介素-10(IL-10)、转化生长因子β(TGF-β)，诱导过敏原免疫耐受[13]；近期研究发现，SIT治疗后，还可诱导调节性B细胞(Breg)[14]、自然杀伤细胞(NK)[15]分泌IL-10，抑制过敏原刺激后的T细胞活化；SIT作用于辅助性T细胞，调节辅助性T细胞Th1/Th2平衡，抑制外周血、皮肤、黏膜中TH2型反应[16]；减少靶器官中的肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和2型固有淋巴细胞的浸润[17-19]。

3 SIT在AD的应用

随着对变态反应发病机制的深入了解，大量对照试验证实了SIT在临床应用中的安全性和有效性，SIT已被列入多个地区过敏性鼻炎、过敏性哮喘的诊疗指南中[20]。近年来，越来越多的研究将SIT用于治疗AD患者，但目前证据仍不充分。依据给药方式不同，SIT可分为皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)、舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)、淋巴结注射免疫治疗(intralymphatic immunotherapy，ILIT)和经皮免疫治疗(epicutaneous immunotherapy，EPIT)。

3.1 皮下免疫治疗

皮下免疫治疗(SCIT)是传统的免疫治疗方法，在临床上已被广泛应用，其在过敏性鼻炎、哮喘等过敏性疾病中的疗效已得到肯定。

1974年，Kaufman[21]首次应用SCIT治疗儿童和成人AD，在52名儿童和成人AD患者中进行了随机对照研究，SCIT组接受持续2年的治疗，其中病情显著改善比例为安慰剂组40%、SCIT组81%，差异具有统计学意义。

第一项双盲安慰剂对照研究是由Warner等[22]在1978年进行的，实验应用SCIT治疗儿童哮喘，其中20名儿童合并有AD症状。在SCIT治疗1年后，SCIT组皮损的主观改善(77.8%)明显优于安慰剂组(27.3%)。

Glover等[23]采用屋尘螨过敏原SCIT治疗24名AD儿童的双盲对照研究发现，与安慰剂相比，只有在持续SCIT治疗超过一年的情况下，湿疹严重程度评分及瘙痒评分才有统计学意义的变化，表明要达到临床效果，有必要长期进行SCIT治疗。

鉴于相关临床研究证据等级不高，2006年，欧洲变态反应与临床免疫学会/美国变态反应、哮喘和免疫学会(EAACI/AAAAI)在关于AD诊疗的联合指南中提出需要进一步的随机、双盲、对照研究来明确SIT在儿童和成人AD患者中的治疗作用[24]。

Silny等[25]2006年发表了对AD患者进行的随机双盲安慰剂对照研究结果。研究同时使用临床和免疫学指标评估SCIT治疗AD的疗效。20例5～40岁对尘螨或花粉过敏的AD患者随机分为两组，一组接受相应过敏原SCIT治疗，另一组接受安慰剂治疗，治疗周期12个月。采用AD患者皮损严重程度、瘙痒及睡眠障碍综合评分评价临床疗效，免疫学指标包括血清总IgE、特异性IgE、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、血清白介素2受体(sIL-2R)、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10。结果表明，治疗12个月后，与安慰剂组比较，SCIT组患者的临床症状有明显改善(P<0.001)。SCIT组血清特异性IgE水平呈下降趋势，而安慰剂组呈上升趋势。其余ECP、sIL-2R、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10在治疗前后差异均无显著性意义(P>0.05)。从而得出结论，从临床症状的改善和特异性IgE水平的降低来看，SCIT是一种有效的IgE介导的AD治疗方法。

Bae等[26]系统综述了SIT治疗对尘螨过敏的AD患者(成人和儿童)的8篇研究(6篇采用SCIT，2篇采用SLIT)，提供了SIT治疗AD的中等质量证据，但这些发现是基于对少数随机对照试验的分析，试验之间存在相当大的异质性，不能对SIT治疗AD的疗效做出最终结论。

在Zhong等[27]进行的一项对照研究中，79例对屋尘螨过敏的中、重度AD患者纳入研究，其中58名患者接受SCIT治疗，对照组21名患者仅接受对症治疗。治疗2年后，SCIT组基于病人的湿疹严重程度评分(POEM)明显低于对照组；SCIT治疗后血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ和s-IgG4水平升高，IL-4水平下降；血清IL-10、TGF-β1、s-IgG4和IFN-γ可作为临床评估SCIT治疗AD疗效的生物标志物。

近年来科研人员对SCIT治疗AD患者进行了大量独立临床观察或开放式研究，大部分研究表明对于IgE介导的空气过敏原过敏的儿童和成人中重度AD患者，或过敏性鼻炎和过敏性哮喘中伴发AD的患者，长期(1～4年)应用空气过敏原(尘螨、草、花粉)SCIT治疗是安全和有效的。且在接受SCIT治疗至少3年的AD患者组中，对比常规治疗组，SCORAD评分显著降低，病情加重次数减少，治疗后生活质量和远期疗效均有改善(观察期5年以上)[28]。

3.2 舌下特异性免疫治疗

相比传统的皮下注射给药方式，舌下特异性免疫治疗(SLIT)更为便捷，且安全性好，不良反应多为局部反应，多见于口腔或胃肠道，系统性过敏反应极为罕见[29]。当前，SLIT也越来越多的应用到AD的治疗中。

1994年，Galli等[30]首次发表了利用口服尘螨过敏原治疗对尘螨过敏的60名儿童AD患者的安慰剂对照研究。临床研究持续3年，在皮损变化的临床评估方面各组没有显示出明显的差异。作者得出结论，尘螨过敏原口服治疗没有任何不良反应，也不影响AD的自然病程。

2007年，Pajno等[31]进行了一项双盲、随机、安慰剂对照研究，共招募56例5～16岁对尘螨单一过敏的AD患儿，且排除了哮喘及食物过敏混杂因素，并1∶1随机分为SLIT组及安慰剂组，持续治疗18个月。从第9个月开始，SLIT组SCORAD评分较基线相比有明显改善(SCORAD差值>10)，SCORAD差值大于2012年提出的SCORAD最小临床重要差异8.7(minimal clinically important difference，MCID)[32]。且与安慰剂组相比，SLIT组治疗AD的常规药物剂量明显减少。但分层分析发现该疗法仅在轻、中度AD患者中观察到显著差异，在重度AD患者中差异并不显著。作者得出结论，在尘螨致敏的轻中度特应性皮炎患者的治疗中，SILT是一种安全有效的选择。

2014年，Qin等[33]发表了他们对107例患有或不患有其他特应性疾病的成人AD患者的随机、对照试验结果，实验组(58例)接受常规治疗及尘螨SLIT治疗，对照组(49例)仅接受常规治疗，持续12个月，治疗后SCORAD评分改善率≥60%认定为治疗有效。结果显示，SLIT组的整体有效率(77.8%)高于常规治疗组(53.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)，但研究未提供SCORAD差值，因此这一改善不能与前面提到的SCORAD的最小临床重要差异进行比较。

2017年，You等[34]发表了韩国儿童和青年AD患者SILT治疗结果。作者对34名尘螨过敏AD患者进行了SILT治疗，在23名SILT治疗满12月的患者中有19名(82.6%)的湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分至少下降了30%。12个月的平均EASI改善值为6.88，略高于2012年提出的EASI最小临床重要差值6.6。SLIT治疗AD的疗效在更多的种族群体中得到证实。

2019年，Liu等[35]采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究SILT对尘螨诱导的AD患者的疗效和安全性，239名患者随机平均分为4组，安慰剂组和大、中、小剂量SLIT组，治疗36周。作为主要结果，大剂量和中剂量SLIT组的SCORAD评分和常规药物剂量均显著降低，大剂量、中剂量组和安慰剂组之间的皮损面积差异有统计学意义。受试者大多数不良反应轻微，未发生危及生命的药物不良反应。作者得出结论，大、中剂量SLIT治疗对尘螨诱导的AD患者有良好的疗效，且治疗耐受性良好。

尽管部分非随机、非盲法研究中存在偏倚，但这些数据仍提示SLIT在治疗尘螨或其他空气过敏原敏感的AD患者中的有效性及安全性。

3.3 淋巴结注射免疫治疗

近年来，淋巴结注射免疫治疗(ILIT)作为新的给药方式受到关注。与目前的SIT治疗方法相比，ILIT的主要优点是治疗间隔时间长(1个月)，持续时间短，使用的过敏原剂量低，相比SLIT及SCIT，提高了治疗依从性[36]。关于ILIT的临床研究集中于过敏性鼻炎、哮喘，大部分研究肯定了ILIT治疗的安全性及有效性。Senti等[37]系统综述了6项ILIT临床试验共134例患者接受ILIT治疗，53例和54例患者分别接受安慰剂或SCIT治疗，试验一致发现ILIT是安全的，除了1项研究外，所有的研究都报告了与对照组相比的显著疗效差异。其中一项长期研究显示ILIT治疗后症状缓解持续3年，表现出与SCIT相近的长期临床收益[38]。

国内报道了应用ILIT治疗AD患者的研究，雍磊等[39]探讨ILIT治疗特应性皮炎的分子免疫学机制。招募72例对屋尘螨过敏的特应性皮炎患者，随机分为常规治疗联合ILIT治疗组和单纯常规治疗组，治疗持续20周，ILIT组每4周行腹股沟淋巴结内注射屋尘螨过敏原制剂1次。研究表明屋尘螨过敏原淋巴结注射免疫治疗显著降低患者血清屋尘螨特异性IgE和IL-4，同时使血清INF-γ升高。

在动物实验中，Timm等[40]利用ILIT治疗犬特应性皮炎，证实了ILIT治疗犬特应性皮炎的安全性及有效性。

3.4 经皮免疫治疗

皮肤是人体最大免疫器官，免疫细胞丰富，经皮免疫治疗(EPIT)利用激光[41]、微针技术[42]来增加表皮的通透性，将抗原和佐剂局部应用于皮肤，诱导机体产生系统性免疫应答。动物实验中，Korotchenko等[41]构建尘螨过敏小鼠模型，对照研究EPIT与SCIT两种治疗方法，两组诱导的IgG抗体水平相当，且EPIT组更早诱导调节性T细胞(Treg)，未发生局部或系统副反应，提示EPIT是安全有效的治疗选择。目前EPIT治疗过敏性鼻炎[43]和花生过敏[44]的临床研究也取得了较快进展。但EPIT具体机制尚未完全明确，且大多数研究基于动物模型，需建立更多研究来实现人体的应用。

综上所述，SIT作为一种有效治疗过敏性疾病的手段至今已有超过百年的历史，既往研究人员进行了大量的临床观察或随机对照研究，并展开系统综述分析，大多肯定了SIT治疗AD的有效性及安全性，但是证据级别不高，仍然缺乏大样本量双盲随机对照研究支持。在AD治疗中，SIT优势在于可以识别特定的过敏原进行针对性治疗，对比常规药物治疗更有效，且停药后也有持续的远期收益。然而，由于给药方式不便、治疗周期偏长、治疗成本较高、易产生副作用等原因，当前患者依从性差，临床利用率仍较低。目前，欧洲AD诊疗指南不推荐将SIT作为AD的一线治疗方案，对屋尘螨或草花粉过敏且接触致病过敏原后有临床加重史的患者可考虑SIT治疗[45]。《中国特应性皮炎诊疗指南》(2020版)中指出，尽管证据级别不高和研究的异质性较强，仍有较多的研究证实，尘螨过敏原特异性免疫治疗可有效改善病情，降低疾病严重度和减少复发次数，降低患者发生气道过敏的风险，尤其是对尘螨过敏且病情严重的AD患者，建议治疗周期大于3年[1]。在临床应用中，医生需要选择理想的治疗人群，评估风险/收益比，应用标准化过敏原制剂，个性化精准设计SIT治疗方案。

目前关于SIT的探索进展飞速，新的给药方案(淋巴内注射免疫和经皮免疫)逐步得到证实和完善，多种新型免疫佐剂不断开发，能够进一步缩短治疗时间，减少过敏原使用剂量，更为有效、快速地促进免疫耐受，同时减少治疗不良反应[46]。未来研究还有几个方面需要关注：设计多中心大样本双盲随机对照试验，为SIT治疗AD提供高级别证据；探索SIT治疗AD的理想起始年龄；选择最佳过敏原用于治疗多敏化AD患者；明确SIT治疗对AD患者特应性进程的预防作用；寻找可以预测治疗效果的生物标志物。