药物辅料中的食物变应原成分

姜楠楠，向莉

药物辅料是除药物有效成分外所有物质，按照作用和用途分为溶剂、吸附剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、增稠剂、抗氧剂等，理想的辅料应该是非活性的、安全的、与主药不发生任何反应的物质，事实上，理想的、完全没有活性的辅料并不存在[1]。某些药用辅料来源于食物，食物过敏患者使用含有相应致敏食物或变应原组分辅料的药物时，有发生药源性过敏反应的风险[2-4]。药物辅料中潜在的食物变应原成分可分为两类，一类是具有变应原性的蛋白质，如鸡蛋、牛奶，药物加工过程可能影响其变应原性，且由于蛋白含量不一，故触发过敏反应表现不同；另一类辅料，本身是不具有变应原性的脂类或糖类，如大豆油、卵磷脂、乳糖等，但提取自食物，提取时可能被食物变应原污染，这种污染是随机的，且含量具有可变性，因此在不同药物批号间含量可能存在较大差异，是否触发过敏反应也不一致。本文检索药物辅料中常见的食物成分有关数据，以及在食物过敏患者中使用相关药物安全性的文献报道，总结分析药物辅料中的食物变应原成分及其安全用药潜在隐患，为食物过敏儿童合理安全用药提供参考。

1 鸡蛋

鸡蛋是儿童常见的食物变应原之一，我国2岁以下儿童鸡蛋过敏的患病率为3.0%～4.4%[5]， 鸡蛋的主要致敏组分包括卵类黏蛋白、卵清蛋白、卵转铁蛋白和溶菌酶[6]。 常见的含有鸡蛋成分的药物如下。

1.1 疫苗

某些疫苗中残存有少量卵清蛋白，其含量高低取决于疫苗的制备方法、品牌和批次。在鸡胚中培养的疫苗卵清蛋白通常比较高，如流感疫苗、黄热病疫苗、狂犬病疫苗。在鸡胚成纤维细胞上培养的疫苗卵清蛋白含量较低，如麻风腮疫苗。不同品牌和批次的同类疫苗其卵清蛋白含量存在差异[7-8]。鸡蛋过敏的患者可正常接种麻风腮疫苗和狂犬病疫苗[9]。长期以来，鸡蛋过敏者可否接种流感疫苗受到关注，2018年美国儿科学会传染病委员会声明，与非鸡蛋过敏的接种者比较，鸡蛋过敏者接种流感疫苗后引起的严重过敏反应发生率并未升高，因此所有鸡蛋过敏的儿童，无论严重程度如何，均可接种流感疫苗，注意事项与普通接种者相同，不需要采取任何超出疫苗建议的额外措施[10-11];《中华人民共和国药典》(2015版)未将对鸡蛋过敏者作为接种流感疫苗的禁忌证。药典规定流感疫苗中卵清蛋白含量应不高于500 ng/mL，目前国内流感疫苗中的卵清蛋白含量已大大低于国家标准[12]。黄热病(yellow fever)是一种由黄热病毒引起，经蚊叮咬传播的急性传染病。临床表现主要为发热、黄疸、出血等。主要在中南美洲和非洲的热带地区流行。我国见输入性散发病例[13]。鸡蛋过敏者在接种黄热病毒疫苗前，应在免疫接种前用疫苗进行皮肤试验，皮试阴性者可正常接种疫苗，接种后观察30 min，若疫苗皮试结果为阳性，则按分级剂量接种疫苗[8]。

1.2 静脉注射用脂肪乳

静脉注射用脂肪乳(intravenous lipid emulsions，ILEs)：某些ILEs如 CLinoipid® 含有1.2%蛋黄磷脂。CLinoipid®、Smoflipid®(脂质注射乳剂(C6～24))、Omegaven®(鱼油甘油三酯注射液)等ILEs药物说明书中均提到对鸡蛋、大豆、鱼及其成分过敏者慎用。Lunn等[14]报道了一例2岁儿童，术后应用ILEs 14 d后出现了全身瘙痒症状，停用ILEs症状消失，检测血清中鸡蛋白、鸡蛋黄特异性IgE抗体(specific IgE，sIgE)升高，但未检测ILEs sIgE，此例患儿既往无鸡蛋等相关食物过敏史，上述症状及IgE检测结果或可提示因用药所致从致敏到激发的进展性过程。

1.3 丙泊酚

丙泊酚(propofol)是静脉用麻醉镇静剂，它需要在含有大豆油(100 mg/mL)和卵磷脂(12 mg/mL)的脂肪乳剂中配制。药物说明书中提到对鸡蛋、鸡蛋制品、大豆及大豆制品过敏是药物禁忌症之一。丙泊酚诱发的过敏反应症状包括荨麻疹和/或累及全身多系统的严重过敏反应等[15]。 尽管鸡蛋过敏是使用丙泊酚的禁忌证之一，仅有个别病例报道发生在鸡蛋过敏患者中，而大多数丙泊酚诱发的严重过敏反应发生在无鸡蛋过敏者[16]。Murphy等[17]回顾性分析了28例鸡蛋过敏患儿曾应用丙泊酚麻醉，仅有1例出现了速发轻度过敏反应，丙泊酚皮肤点刺试验阳性。此例患儿进食鸡蛋曾诱发严重过敏反应并合并多重食物过敏，其他鸡蛋过敏儿童应用丙泊酚后无不良反应发生。与无食物过敏的儿童相比，丙泊酚诱发过敏样症状比例在食物过敏的儿童中并不升高。Sommerfield等[15]回顾性分析了304例食物过敏(66%鸡蛋过敏、74%花生过敏、28%大豆过敏、4%豆类过敏)和892例无过敏病史儿童，比较两组丙泊酚麻醉过敏反应发生率，结果显示丙泊酚相关不良反应食物过敏组的发生率为3%，在非过敏组发生率为14%，经病史评估，仅有1例轻症反应与丙泊酚过敏相关，提示丙泊酚诱发的严重过敏反应罕见，食物过敏并不能预测丙泊酚过敏风险。多项小样本的观察性研究提示，食物过敏的成人和儿童应用丙泊酚是安全的[18-21]。丙泊酚诱发过敏反应患者皮试阳性，提示可能为IgE介导的免疫学机制[17, 22]。

2 牛奶

牛奶蛋白是儿童食物过敏常见的变应原之一，我国牛奶蛋白过敏(cow’s milk allergyCMA)的患病率为2.69%[23]， 酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白为主要致敏组分。 牛奶过敏的患者对含有牛奶蛋白的药物产生过敏反应是非常罕见的。

2.1 疫苗

如百白破疫苗、脊髓灰质炎疫苗。Kattan等[24]报道了8例重度牛奶蛋白过敏的患儿接种吸附无细胞百白破疫苗(Diphtheria, tetanus, acellular pertus-sis combined vaccine, DTap)或百白破疫苗加强剂型(Tetanus, reduced diphtheria, acellular pertussis, Tdap)后发生严重过敏反应，发病年龄为4～17岁，均有进食牛奶后严重过敏反应病史，牛奶蛋白(sIgE 58.9～>100 kUA/L)，通过ELISA试验证实这8例患儿接种的DTap或Tdap疫苗中均含有纳克级酪蛋白成分(浓度8.1～17.3 ng/mL)。因为严重过敏反应罕见，绝大多数牛奶蛋白过敏的儿童可以耐受疫苗，美国免疫接种咨询委员会(ACIP)推荐所有儿童接受标准规程的百白破疫苗接种，但牛奶高度敏感的儿童在注射加强针时需慎重。Parisi等[25]报道了4例牛奶蛋白过敏的患儿，口服脊灰疫苗后出现了过敏反应，通过ELISA抑制试验证实疫苗中存在a-乳清蛋白。

2.2 益生菌

2.3 乳糖为辅料的药物

乳糖是从牛奶中提取出来的糖类，药用级乳糖通常被认为不含有牛奶蛋白成分，Fiocchi等[27]总结了24例经由双盲安慰剂对照口服激发试验证实的牛奶蛋白过敏患者药用级乳糖的皮肤试验及口服激发试验均阴性，免疫印迹试验未显示含有牛奶蛋白，提示药用级乳糖在牛奶蛋白过敏患者中使用是安全的。乳糖作为辅料稳定剂添加在甲泼尼龙玻璃酸钠注射液、干粉吸入剂，或作为药物成分如乳果糖中也有乳糖成分，但在非常罕见的情况下，乳糖可被牛奶蛋白污染，已有病例报道述及重度牛奶蛋白过敏患者使用乳糖为辅料的药物发生过敏反应。

2.3.1 甲泼尼龙注射液：Asuka等[28]报道了2例重度牛奶蛋白过敏患儿静脉注射甲泼尼龙Sol-Medrol 40 mg®(剂量分别为30 mg,20 mg)后发生速发全身荨麻疹发作，2例患儿既往均存在进食牛奶后严重过敏反应病史，牛奶sIgE>100 kUA/L，同时存在多重食物过敏，患儿对可疑批次甲泼尼龙注射液皮肤点刺试验阳性，对不含乳糖的甲泼尼龙注射液点刺试验阴性，导致过敏的药物批次经定量检测后含有112.5 ng β-乳球蛋白，考虑其中乳糖被牛奶蛋白污染。

2.3.2 干粉吸入剂(dry powder inhaler，DPI)：用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的干粉吸入剂(DPI)中含有乳糖作为辅料，一方面有利于药物的吸入，并赋予味道指示药物吸入。Nowak-Wegrzyn等[29]报道了1例8岁重度牛奶过敏的患儿合并支气管哮喘使用了含有乳糖的干粉吸入剂(沙美特罗替卡松)后立即出现了胸闷，FEV1下降等症状，患儿对可疑批次的DPI的皮肤点刺试验阳性，更换批次后皮肤试验阴性。刘小会等[30]报道了1例7岁牛奶过敏儿童使用沙美特罗替卡松吸入剂3 d后出现皮疹，停用药物后皮疹消失，改为不含乳糖的丙酸氟替卡松气雾剂治疗后未再次出现皮疹，但文中未提及患儿进食牛奶后是否出现过敏表现，仅提及牛奶蛋白sIgE为4级。

2.3.3 乳果糖:乳果糖在儿童常用于治疗便秘，其中含有一定含量的乳糖，Maiello等[31]报道了1例4岁重度CMA患儿(牛奶及酪蛋白sIgE>100 kUA/L)，不能耐受深度水解奶粉喂养，同时存在多次误食少量奶制品后严重过敏反应病史，因便秘口服乳果糖(乳糖含量约7 g/100 mL)2 mL后出现皮肤潮红、喘息等表现，推测由乳糖中残存的少量牛奶蛋白诱发过敏反应。

3 明胶

明胶是蛋白及肽段的混合物，由牛、猪或鱼等动物的皮肤、骨骼和结缔组织中提取的胶原蛋白经过部分水解制成，在食物和药物中广泛应用，明胶过敏的患者使用含有明胶的药物时有可能出现严重过敏反应发生。大多数为肠外途径暴露，如肌肉注射、静脉输注等，罕见有经口暴露途径，如口服含明胶的胶囊导致的过敏反应[32]。 一些患者进食含有明胶的食物可耐受，但接种含有明胶的疫苗却发生严重过敏反应[33]，可能因为经胃肠道消化可将明胶转化为小分子降低变应原性所致。李丽莎等[34]总结了文献已发表的380例明胶诱发的速发型过敏反应的病例，结果显示，相比疫苗及食物明胶诱发的过敏反应，明胶注射液更易诱发重度严重过敏反应。就发病时间而言，术中使用含有明胶的止血药剂如明胶海绵所致的过敏反应发生最快，可于止血剂使用5 min内出现症状，其次为静脉滴注明胶液体扩容，多于用药后20 min内出现症状，含有明胶的栓剂致敏所需时间比静脉制剂稍长，平均约0.5 h，儿童接种疫苗发生过敏反应时间约为0.5～1 h；起病最慢者是口服用药途径，可在数小时内出现严重过敏反应。明胶诱发严重过敏反应通常为IgE介导，96.3%患者明胶皮肤点刺试验阳性，48.1%患者可检测出明胶sIgE。常见的含有明胶的药物如下:

3.1 疫苗

很多疫苗尤其是活疫苗中使用明胶作为稳定剂，最常见的为麻风腮疫苗(measles-mumps-rubella，MMR)[35]，最初认为MMR诱发的过敏反应主要是由疫苗中鸡蛋白成分或抗生素诱发，自从1993年Kelso等[36]报道了1例MMR诱发严重过敏反应患者明胶sIgE阳性，提示明胶可能为疫苗过敏的诱因之一，随后多例由疫苗中的明胶成分诱发过敏反应的病例不断被报道出来。李丽莎等[34]报道了国内2例儿童因疫苗中的明胶成分(水痘疫苗、甲肝疫苗、麻风腮疫苗)发生过敏反应。美国一项基于疫苗不良反应报告系统的回顾性病例对照研究显示27% MMR诱发的严重过敏反应是由疫苗中的明胶成分诱发的[37]。其他疫苗如水痘疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗中也包含有明胶成分[35]。若患者进食明胶后出现过敏反应且经皮试或sIgE证实存在明胶过敏依据，接种含有明胶的疫苗前应做皮试[9]。含有明胶疫苗过敏的发生率在日本(10.3/百万剂)明显高于美国(0.5/百万剂)[38]，明胶过敏可能与HLA-DR9基因型相关[39]。日本疫苗生产厂家将疫苗中的明胶成分去除或以充分水解的低变应原性的明胶成分替代后，疫苗诱发的严重过敏反应明显下降[40]。

3.2 止血剂

外科手术中使用的止血剂中存在明胶成分。用于止血的明胶有两种形式:一种是以海绵、纤维膜或粉末形式，为血栓形成提供结构支架，另一种是含有凝血酶和明胶颗粒混合物的泡沫，明胶颗粒扩大并压迫出血区域，在凝血酶参与下诱导血栓形成[35]。两种类型明胶止血剂在术中过敏反应均有报道。近年来有多例术中应用止血海绵诱发严重过敏反应的报道。Raveendran等[41]报道了1例12岁女孩接受脊柱侧弯手术时使用含有明胶的止血剂Floseal(明胶基质凝血酶封闭剂)后即刻出现了心动过速、低血压及呼吸困难，给予肾上腺素治疗后缓解。变应原检测提示患儿血清中存在明胶sIgE，此外该患儿既往多次接种麻风腮疫苗时产生局部皮肤反应，但进食含有明胶的食物无过敏反应。Bordes等[42]总结的4例由Floseal诱发过敏反应的患者均能检出明胶sIgE。Robbins 等[43]报道了1例10岁女孩接受肝活检手术时使用了明胶海绵Gelfoam 止血后立即出现低血压、喉头水肿、颜面部水肿，变应原检测提示血清中含有明胶sIgE，此例患儿既往无疫苗及食物过敏史。Ji等[44]报道1例2岁女孩接受牙科治疗时将明胶海绵Gelfoam置于牙槽内2 min后出现了迅速血压及心率下降，皮肤大片风团样皮疹，Gelfoam皮肤点刺试验阳性。

3.3 血浆扩容剂

明胶可作为胶体血浆替代品的主要成分，用于患者血容量不足的预防和治疗。多种明胶溶液作为胶体扩容剂在临床广泛应用，包括琥珀酰明胶、聚明胶肽和氧化聚明胶等。 2010年的一项调查显示全球范围内1/4的液体复苏患者接受明胶补液[45]。已有国内外多篇明胶注射液诱发严重过敏反应的报道[34,46-48]。明胶注射液诱发的严重过敏反应多见于成人，儿童病例少见[32-33]。明胶注射液易诱发重度严重过敏反应，甚至致死[34,49]。

3.4 其他

Yamada等[50]报道了2例患儿使用水合氯醛栓剂导致的严重过敏反应，血清中均检测出明胶sIgE。含有明胶的胶囊[32]、促红细胞生成素[51]中的明胶成分诱发过敏反应均有报道。

4 贝类

葡萄糖胺：葡萄糖胺提取自贝类的外壳，通常作为营养素用于骨关节炎的治疗。曾有葡萄糖胺诱发过敏反应的报道[52]。 Tallia等[53]报道了1例口服葡萄糖胺后哮喘加重的病例，但未提及是否存在贝类过敏。为了证实葡萄糖胺在贝类过敏患者中应用的安全性，Gray等[54]纳入了6例贝类严重过敏反应过敏患者进行葡萄糖胺皮试及口服激发试验，结果均为阴性，提示葡萄糖胺在贝类过敏的患者中应用是安全的。

5 大豆

5.1 注射用脂肪乳

大部分用于全肠外营养的脂肪乳(ILEs)剂均含有大豆油作为脂肪来源[55]，脂肪乳可诱发出荨麻疹或者严重过敏反应的表现。某些样本可检测到少量的大豆蛋白，但是大豆过敏患者的血清中并不能检测ILE sIgE[56]，提示可能与大豆过敏不相关。

5.2 脂质体两性霉素B

脂质体两性霉素B是一种脂质体制剂，脂质体主要成分是大豆磷脂酰胆碱。曾有严重反应的报道[57]，有些病人可耐受不含脂质体的制剂，提示是除药物本身的成分诱发的严重过敏反应[58]。尚无报道提及大豆过敏是潜在的危险因素。

6 红肉

猪/牛/羊肉等红肉类过敏的患者可于进食肉类3～6 h后表现临床过敏症状，患者血清中可检测出寡糖基半乳糖-α-1,3-半乳糖(galactose α-1,3-galactose，α-Gal)sIgE，α-Gal广泛存在于非灵长类哺乳动物的组织器官中，人体内不含此糖基[59-60]。可能存在α-Gal的药物包括：

6.1 西妥昔单抗

α-Gal过敏最初在接受西妥昔单抗治疗的患者中发现，西妥昔单抗是在哺乳动物的细胞中产生的嵌合单克隆IgG抗体，在抗体的Fab的重链上存在α-Gal，若接受西妥昔单抗的患者血清存在α-Gal sIgE抗体，在输注西妥昔单抗时可出现速发过敏反应[61-62]。

6.2 抗蛇毒血清

抗蛇毒血清是治疗毒蛇咬伤中毒的唯一特效药物，是从动物(马、羊)的血清中提取出来。一些抗蛇毒血清制剂经酶消化产生二价或单价免疫球蛋白片段[F(ab’)2/Fab]，这些片段的Fab区域含有α-Gal，α-Gal过敏的患者抗蛇毒血清的点刺试验阳性，提示α-Gal过敏的患者接受抗蛇毒血清治疗时存在严重过敏反应风险[63]。

6.3 重组人蛋白

重组人蛋白(recombinant human proteins)在非灵长类哺乳动物中重组人蛋白(如人凝血因子VII ectapog alpha)。在9例对 α-gal过敏的患者中，其中5例存在小鼠肾细胞产生的活化重组人凝血因子Ⅶ(rhFⅦ, ectapog alpha)sIgE。因此，α-Gal过敏是重组人蛋白过敏的高危因素之一[64]。

综上所述，多种药物辅料中含有食物变应原成分，但因药物中的食物变应原含量极微量，由药物中的食物变应原成分导致过敏反应罕见。在绝大多数情况下，食物过敏不是处方含有致敏食物的药物禁忌证，但若敏感个体发生了药物诱发的严重过敏反应，除了药物成分本身外，尚需考虑药物中的食物成分导致过敏的可能。