儿童多重食物过敏

严华杰，张爱华，邵洁

食物过敏是指个体摄入某种食物后，免疫系统产生异常应答反应，引起生理功能紊乱和组织损伤，并可反复发生。食物过敏包括IgE介导和非IgE介导的免疫反应，IgE介导的过敏反应更为常见，可诱发严重全身过敏反应，本综述主要涉及IgE介导的免疫反应。

2种以上的食物过敏为多重食物过敏，由于缺乏大样本的人群调查，以及实验室检测技术限制和医师对食物过敏认识水平差异，导致多重食物过敏患病率的流行病学缺乏数据。美国的一项横断面调查研究发现，38 480例儿童中基于双盲安慰剂对照食物激发(double-blind, placebo-controlled oral food challenge，DBPCFC)确诊的IgE介导的食物过敏患病率为8.0%，食物过敏儿童中多重食物过敏(≥2种)患病率为30.4%[1]。Sandra等[2]研究发现311例食物过敏(DBPCFC 确诊)儿童(4～15岁)中有60例(19.3%)多重食物过敏，不同过敏原共存组合方式40种，发生频率位于前3位组合为坚果类，分别是腰果和开心果(42例)，核桃和山核桃(29例)，核桃和腰果(27例)。Havstad等[3]在594名特应性体质儿童(0～2岁)中，发现86例(14.5%)鸡蛋白合并牛奶蛋白血清特异性IgE(serum allergen-specific IgE，sIgE)阳性病例。牛奶和鸡蛋是生命早期主要的蛋白营养来源，受生命早期免疫系统发育不完善和胃肠道黏膜完整性的影响，在婴幼儿中鸡蛋合并牛奶过敏可能更为常见。

多重食物过敏的临床表现受多种因素影响，包括暴露和过敏原本身，不同食物之间的交叉免疫反应，以及宿主针对过敏原的免疫反应等。多重食物过敏面临回避多种食物带来的系列问题，可能造成儿童营养、生长和社会心理方面的不良后果，给家庭、学校带来挑战。

1 多重食物过敏的发生机制

多重食物过敏可以是不同食物过敏原的并行独立过敏，也可以是过敏原之间的交叉过敏。交叉反应性是IgE免疫介导现象，可识别、结合并诱导对类似变应原性分子(同源性蛋白)的免疫应答，经常发生在密切相关物种的致敏分子之间，组成蛋白的氨基酸序列和空间三维结构是发生交叉反应的基础。

1.1 相同种类食物过敏原之间交叉过敏

相同种类食物的同源性蛋白具有相似的氨基酸序列和蛋白空间结构，属于同一蛋白质家族。例如，动物原性过敏原牛乳中含有酪蛋白、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白等25种蛋白质成分，部分蛋白成分同样广泛存在于羊奶、马奶等其他动物乳中，牛奶过敏人群在摄入羊奶或其他动物乳制品时，出现过敏反应的概率增高。这种现象在植物原性过敏原之间更为普遍，如苹果过敏原Mal d 4蛋白与桃、芒果、甜樱桃、草莓中的前纤维蛋白氨基酸序列同源性达88%以上，空间构象相似，苹果过敏原Mal d 4蛋白与桃、芒果、甜樱桃和草莓的前纤维蛋白之间存在交叉反应[4]。

1.2 不同种类食物过敏原之间交叉过敏

不同物种中具有相似功能的保存完好的分子之间可触发不同物种蛋白的交叉过敏。丛艳君等[5]发现半乳αS1-酪蛋白和大豆Gly m Bd 60K(β-伴大豆球蛋白α亚基)蛋白序列相似性为39%，通过免疫印迹实验确定牛奶酪蛋白与大豆分离蛋白产生了交叉免疫反应。

1.3 无交叉反应多食物过敏原并行过敏

不同物种(植物和/或动物原性)食物过敏原同时存在于同一个体体内，但无交叉免疫反应，如：鸡蛋和花生等。 Sandra等[2]在60名特应性体质儿童中，通过DBPCFC和ImmunoCAP检测法确认个体存在多重食物过敏(≥2种以上)，不同个体可以存在不同种类食物过敏原多种组合形式，有2种过敏原共存过敏(如：牛奶和鸡蛋)，也存在3种(如：鸡蛋、花生、牛奶)、4种、5种、6种，甚至是7种(如：鸡蛋、花生、山核桃、核桃、榛子、腰果、开心果)过敏原共存组合。不同物种过敏原并行过敏可能与特应性体质相关。

2 多重食物过敏与支气管哮喘和特应性皮炎的相关性

目前的证据表明，与单种食物过敏个体比较，多重食物过敏个体在呼吸困难等临床表现，以及哮喘控制等方面并无明显差异[6]。另一项研究显示多重食物过敏与单种食物过敏比较，两者在肺功能(FEV1，FVC或FEV1 / FVC)无显著差异[7]。但是，这并不意味着单种食物过敏与多重食物过敏对支气管哮喘的影响无差别。

Hill等[6]对一组出生队列研究显示，35%食物过敏患者发展为哮喘，个体存在1种食物过敏发展为哮喘的危险为(OR：1.43，95%CI：1.23～1.64)，2种(OR：2.75，95%CI：2.20～3.42)，3种(OR：3.94，95%CI：2.89～5.37)，4种以上(OR：5.44，95%CI：3.40～8.78)，认为多重食物过敏患者今后发展为哮喘的风险更高。Michael等[8]调查300例哮喘儿童，多重食物过敏儿童有更高的住院风险(OR：4.10，95%CI：1.47～11.45)，是非多重食物过敏者的5倍，一年内住院风险为3.5倍。上述研究表明多重食物过敏可能增加了支气管哮喘反复发作的风险。

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)与食物过敏相互影响，多重食物过敏会增加皮肤暴露的风险。食物之间的交叉过敏可能加重AD的临床表现。Cudowska等[9]回顾性研究发现，26%特应性皮炎儿童存在多重食物过敏，多重食物过敏组的SCORAD评分、总IgE浓度和外周血嗜酸性粒细胞计数等具有更高评价指标。Hon等[10]在48例AD患者中发现，严重AD患者存在多重食物过敏患病率为中度患者的11.67倍(95%CI：2.29～67.77)，远高于单食物过敏3.42倍(95%CI：1.15～10.32)，食物特异性IgE水平与总SCORAD评分、皮肤病灶面积，和总IgE水平之间密切相关(Spearman系数分别为0.42，0.50，0.80)。

3 诊断

多重食物过敏诊断的金标准是饮食回避后激发试验，由于涉及多种致敏食物，需要多次单一食物激发试验，每次激发的时间间隔通常需要2～4周以上，这可能会大大增加成本，最大的风险是口服食物挑战可能会引起严重的过敏反应，需要经过专业培训的人员实施。食物回避和激发试验包含以下步骤，记录详细的食物过敏日记，临床表现，回避可疑致敏食物2～4周左右，根据患儿过敏情况和血清sIgE检测数值，制定个体化的序贯增量激发流程，通过口服食物激发试验识别过敏的具体食物[11]。

需要注意的是仅凭皮肤点刺试验(skin prick testing，SPT)风团大小或致敏原血清sIgE检测阳性结果可能无法确诊多重食物过敏。Sicherer 等[12]发现约有50%花生过敏患者对其他豆类的SPT呈阳性，但在摄入其他豆类时只有5%患者出现临床症状。Maloney等[13]认为花生过敏病例中86%存在其他坚果sIgE阳性，但坚果sIgE阳性病例中只有34%出现临床过敏表现。出现这种现象是因为SPT受食物交叉过敏、所使用的皮肤点刺液稳定性以及试验操作人员等因素影响；致敏原血清sIgE仅反映存在致敏状态，不一定出现临床表现，过敏反应中的交叉反应现象可能与临床症状有关或无关。

新鲜食物皮肤点刺试验是多重食物过敏患者良好的初筛方法。面对种类繁多的食物过敏原，皮肤点刺液(市售过敏原提取物)种类是有限的，而采用新鲜食物皮肤点刺很少有类似限制。Mirjana等[14]认为新鲜食品皮肤点刺试验的敏感性较高(50%～100%)，其阳性结果与口服食物激发试验有着高度一致性(P<0.001)。

4 多重食物过敏的管理

多重食物过敏增加了儿童面对食物过敏反应的危险性和不可控性，影响着过敏进程，以及诱发儿童饮食行为异常等多方面的挑战。多重食物过敏儿童比无食物过敏儿童有更高的生长受损和营养摄入不足的风险[15]。Christie等[16]认为，与单种食物过敏比较，多重食物过敏儿童年龄和身高在第25百分位以下的发生率为35%，该发生率显著高于仅对一项食物过敏者(16%)。多重食物过敏的儿童需要个体化、长期、规范的健康管理。

4.1 食物回避和营养管理

多重食物过敏儿童面临同时规避多种过敏食物的情况，随之带来喂养和营养问题，给家庭带来极大的精神压力。医师和营养师定期随访，对于该类儿童至关重要，在指导患儿避免多种食物时，以低敏或无敏食物替代，尽量消除因回避饮食带来的对儿童生长和营养影响[17]。儿童常见的营养要素来源为牛奶、鸡蛋、豆类和小麦等食物。小婴儿牛奶蛋白过敏，可选择母乳喂养(母亲需回避牛奶蛋白)，或在医师指导下选择低敏或氨基酸配方奶等。小麦过敏选择氨基酸米粉。在回避饮食同时注意补充其他营养要素，如钙、锌等微量元素和维生素D。多重食物过敏人群在回避某种食物过敏原之前，最好单独评估该食物，确认过敏状态。

4.2 口服免疫脱敏治疗

多数观点认为，通过口服免疫疗法(Oral Immunotherapy，OIT)可以诱导个体对鸡蛋、牛奶、花生产生耐受，但对于其他食物，尤其是多重食物过敏的OIT尚无有效方案。一项研究显示[18]，45位食物过敏患者接受OIT，分组摄取多种食物(包括花生、坚果、种子、豆类、鸡蛋等)，49%患者出现不适反应，主要是口腔瘙痒(33%)，荨麻疹(40%)和腹痛(35%)。欧洲的一项荟萃分析显示，OIT和舌下含服试验(sublingual immunotherapy，SLIT)能有效提高IgE介导的食物过敏儿童对多种食物的反应性阈值，脱敏相对风险(RR= 0.16，95%CI：0.10，0.26)，但接受OIT的儿童出现全身反应更高(RR=1.09，95%CI：1.00，1.19)，SLIT全身反应(RR=0.98，95% CI：0.85，1.14)，经DBPCFC确认脱敏的OIT(RR= 0.15，95%CI：0.09，0.27)[19]。OIT在治疗过敏过程中的有效性和安全性需严格评估。

4.3 口服免疫脱敏治疗联合奥马珠单抗

多重食物过敏如果依次单食物OIT治疗，OIT过程将持续数年，我们需要一种更为快速、有效的治疗方案。一项前瞻性研究显示，多重食物过敏者接受口服免疫治疗(分组同时服用2～5种过敏食物)分层研究，OIT联合奥马珠单抗组与单OIT比较，奥马珠单抗组不良事件发生率更低，奥马珠单抗组在第8周中位食物耐受总量(1 250 mg)显著大于单OIT组(50 mg)， 第36周时奥马珠单抗组83%成功通过食物激发试验，单OIT组为33%，该研究未发生严重不良事件[20]。口服免疫脱敏治疗联合奥马珠单抗可提高OIT疗效，并能安全快速地脱敏。

4.4 家庭、学校管理

多重食物过敏儿童处于更多过敏原暴露的风险中。家庭成员记录食物日记，回避所有形式的食物过敏原，定期随访，长期观察体重、身高等生长指标，同时制定医学营养方案，使食物过敏人群在医学营养方案的开发和验证中受益。食品过敏防治需要更为深入的社会参与，包括如何避免食品加工、运输等过程中过敏原交叉污染，食品过敏原标识的法律法规完善，以及学校、社区对食物过敏的认识度有待加强等。

综上，多重食物过敏儿童可能面临更多的营养、发育等问题，避免过度回避食物需要谨慎对待各项实验检测结果，结合病史做出准确诊断，期待有新的实验室检测方法有效识别与临床相关的多重食物过敏原。奥马珠单抗联合OIT治疗多重食物过敏原可能是今后的发展方向，但长期疗效有待进一步观察。