前列腺健康指数在前列腺癌诊断中作用的研究进展

田逸群 郭子豪 曾晓勇

2020年,全球新增前列腺癌(prostate cancer, PCa)病例约141万例,占所有新发肿瘤的7.3%,是男性中发病率仅次于肺癌的肿瘤[1]。PCa的筛查建立在前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)的基础之上,其中应用最广泛的总PSA(total PSA, tPSA)和游离PSA(free PSA, fPSA)[2]往往受到以下因素的限制:首先,PSA是一个器官特异性抗原而非肿瘤特异性抗原,其表达量会受到良性前列腺增生、炎症、药物以及年龄等诸多因素的影响,导致tPSA位于“灰区”(4～10 ng/ml)的患者常常会接受非必要的前列腺穿刺;其次,PSA并不能作为准确诊断临床显著前列腺癌(clinically significant prostate cancer, csPCa)的依据,有文献报道有高达42%的以PSA为依据诊断的PCa都不是csPCa,导致低危PCa患者存在过度诊断和治疗的风险[2-3]。故近年来前列腺特异性抗原同源异构体2(isomer [-2] prostate-specific antigen, p2PSA)和前列腺健康指数(prostate health index, PHI)这两项PCa筛查指标成为国内外学者研究的热点,本文就PHI的来源及其相关应用研究进展做一综述,以期为临床医生提供指导帮助。

一、p2PSA与PHI的来源

二、PHI可在一定程度上避免非必要前列腺穿刺

随着PHI的问世,近年来有关PHI对于tPSA位于“灰区”的PCa患者诊断效果的研究被相继报道。Stejskal等[9]在对395例行前列腺穿刺的患者进行研究后发现,无论是初次行前列腺穿刺还是因前次穿刺结果阴性而进行二次穿刺,PHI诊断PCa的准确性均高于PSA及PSA密度。这一结论与日本学者Ito等[10]的研究相佐证,其团队在一项纳入421例50～79岁且PSA<10 ng/ml PCa患者的研究中提出,相较于PSA,PHI在PCa的诊断准确率方面具有明显优势,尤其是在低侵袭性PCa患者的诊断中,在保有较高敏感性(90%)的同时,PHI的诊断特异性为42%,显著高于fPSA(22.6%),可有效避免42%的非必要前列腺穿刺。Loeb等[11]研究同样发现,在保有较高敏感性(90%)的同时,PHI诊断非csPCa的特异性为30.1%,显著高于fPSA(21.7%),可有效避免30.1%的非必要前列腺穿刺。

PHI对于tPSA位于“灰区”之外的PCa患者仍有着高于PSA的诊断效能,国内学者Na等[12]在对纳入的1 538例患者的研究中发现,PHI能够筛查出40.2%的PCa,显著高于tPSA(P<0.000 1),此外,对于tPSA位于10.1～20和20.1～50 ng/mL的患者,PHI分别能够筛查出35.9%和57.7%的PCa,均明显高于tPSA(P<0.000 1)。这一结论与Chiu等[5]的研究结果相符合,Chiu等在对312例tPSA 10～20 ng/mL的香港患者进行研究后提出,PHI对于tPSA 10～20 ng/mL且直肠指诊阴性的患者具有良好的诊断效能。此外,Teoh等[13]比较了PHI与PSA的平均费用负担及诊断效果,认为PHI对于不同Gleason评分的PCa均有较高的效价比。

对于PHI阈值的设定目前仍无统一标准。Garrido等[6]研究发现,在欧洲人群中以27作为PHI阈值可以避免25%～29%的非必要前列腺穿刺;Na等[12]以我国人群为研究对象,发现以35作为PHI阈值可以避免39%的非必要前列腺穿刺,同时漏诊率控制在7.93%,其中包括3.86%的高级别PCa;Hsieh等[14]同样以我国人群为研究对象,认为PHI阈值设定为30时,可以避免50%的非必要前列腺穿刺。Babajide等[15]在对美国黑人进行研究后发现,以35作为PHI阈值可以避免33.0%的非必要前列腺穿刺,但会遗漏17.3%的Gleason分级分组(Gleason grade group, GG)2～5的PCa;以27作为阈值时,对于GG 2～5的PCa的诊断敏感性为90.4%,但只能避免17.9%的非必要前列腺穿刺。目前大多认为以27或35作为PHI阈值较为合理,但也有证据表明PHI在不同种族人群之间存在着差异[16],其具体标准仍应结合本国人群实际情况,并在进行大规模多中心临床研究后,综合考虑诊断敏感性和特异性等再来确定。

三、PHI能精准识别csPCa

相较于非csPCa,csPCa进展快、生存期短,往往需要积极采取多种疗法以提高其疗效[17],如何精准地诊断csPCa对患者个体化治疗方案的制定具有重要指导意义。Ferro等[18]研究发现,无论是否与tPSA、PSA密度等指标结合,PHI都是识别csPCa[Gleason评分≥7(3+4)分]的良好指标。Nassir等[19]认为PHI是预测远处转移、Gleason评分≥7分以及淋巴结转移的独立指标。Fossati等[7]研究发现PHI显著增加了预测模型对Gleason评分≥7分和≥pT3期肿瘤的识别能力。Novak等[20]提出,将PHI加入预测模型中可以提高对Gleason评分的预测能力。国内学者Cheng等[8]提出,PHI与≥pT3期肿瘤、高危PCa及阳性切缘均显著相关。由此可见,PHI与肿瘤的恶性程度呈正相关,PHI的增高常预示着不良的预后,可以很大程度上指导临床决策。

由于前列腺穿刺取样组织有限,穿刺Gleason评分与前列腺根治术(radical prostatectomy, RP)后Gleason评分常常不一致[21],术后Gleason评分升级的患者通常预后不佳,因此提高对Gleason评分升级预测的准确性在临床工作中有着极为重要的意义。Kim等[22]对231例RP后韩国患者进行随访,发现PHI≥55是Gleason评分≤7(3+4)分患者Gleason评分升级的独立预测因素(OR=3.64,95%CI:1.05～12.68,P=0.042)。国内学者Yan等[23]对于穿刺Gleason评分≤7(3+4)分、RP术后Gleason评分≥7(4+3)分的患者以及穿刺Gleason评分≤6(3+3)分、RP术后Gleason评分≥7(3+4)分的患者分别进行分析,认为PHI≥35与两类患者Gleason评分升级均有显著相关性。Novak等[20]研究发现PHI可以将原有预测模型对于Gleason评分升级的预测能力提升5%。对于主动监测的患者,PHI与其他临床数据结合同样可以提升对其是否需要进行穿刺或是Gleason评分重新分类的预测能力[24]。

四、前列腺健康指数密度

前列腺健康指数密度(PHI destiny, PHID)是近年来基于PHI和前列腺体积(prostate volume, PV)提出的一项新的用于PCa筛查的指标,其计算公式为PHID=PHI/PV[25],但目前关于PHI与PHID孰优孰劣并无准确定论。Chiu等[25]研究发现PHID对于csPCa诊断特异性最高(54.1%),是csPCa最重要的预测因素(OR=1.41,95%CI:1.15～1.72),并且能够最大程度减少非必要前列腺穿刺(43.7%)。Garrido等[26]提出,无论是对于PCa还是csPCa,PHID诊断的准确性均高于PHI,但Stephan等[27]认为PHID在诊断csPCa方面相较于PHI并无显著差异。Huang等[28]研究发现PHID并不能够提高对PCa或是csPCa的诊断能力,且PHID相较于PHI花费更高,故将PHID作为PCa筛查的一线指标是否能使患者获益仍有待商榷,但在特定情况下作为其他筛查指标的补充毋庸置疑能为患者带来更大的获益。

五、PHI与其他术前微创诊断方法的比较

随着前列腺多参数磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging, mpMRI)技术的改进以及前列腺成像报告和数据系统版本2(Prostate Imaging Reporting and Data System version 2, PI-RADS v2)的问世,对潜在csPCa的高效精准诊断成为了可能,部分患者也因此免于非必要前列腺穿刺[29]。但Ferro等[18]发现在欧洲人群中mpMRI在减少非必要前列腺穿刺和预测csPCa的准确性及特异性方面均不及PHI,这与我国学者Huang等[30]的研究结果相佐。mpMRI常常会低估肿瘤的直径和体积,且在PI-RADS评分为4分或5分的PCa患者中尤为显著[29,31]。而PHI虽然对于引导穿刺或是直接预估肿瘤的直径没有指导意义,但相较于mpMRI,PHI在筛查PCa和csPCa方面具有更高的特异性和准确性,可靠性更高。因此,近年来国内外大量学者尝试将mpMRI与PHI进行结合,发现二者结合能够显著提高对PCa的诊断能力以及对csPCa的预测能力[14,32-33],Huang等[30]还提出mpMRI与PHI结合能更好地在术前预测肿瘤是否发生前列腺包膜外侵犯。此外Han等[34]认为,即便PHI仅仅与单参数磁共振成像相结合,其对于PCa和csPCa的诊断价值也高于单独进行mpMRI或PHI检查,因此PHI与mpMRI二者结合也许能更精准地诊断PCa。

六、展望

PCa的早期诊断是影响PCa患者治疗效果及生存质量的一个重要因素。已有许多学者对用于PCa早期诊断的各项指标进行了深入探索,其中PHI因其较高的诊断敏感性和特异性而受到了国内外学者的认可,然而目前的PHI相关研究多为回顾性研究且研究对象多为发达地区人群,尚需进一步开展相关的多中心及前瞻性研究并尝试与其他指标结合,以为PCa的诊断提供更多高敏感性和特异性的方法。