吡仑帕奈单药治疗儿童癫痫的研究进展

吴玫, 唐永在, 乔佩, 董琰

癫痫作为常见的慢性神经系统疾患之一,全球有五千多万人被该病所困扰[1]。尽管现在治疗癫痫的方法多样,但药物治疗仍然首选。吡仑帕奈(perampanel,PER)作为新兴的第三代抗发作药物(antiseizure medication,ASM),于2021年7月在中国获批用于成人和4岁及以上儿童局灶性癫痫(伴或不伴继发全面性发作)的单药及添加治疗。在国外,PER在治疗癫痫方面已经取得较为满意的结果,但该药在中国儿科单药应用的经验较少,文章查阅并整理了国内外的相关文献,对PER的作用机制、药代动力学、单药治疗儿童癫痫的疗效及安全性作一综述。

1 作用机制、药代动力学

1.1 作用机制 ASM作用机制各不相同,PER作为一种突触后兴奋性神经递质的选择性抑制剂,可以非竞争性的方式与非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazolpropionic acid,AMPA)受体结合,而AMPA受体又是重要的兴奋性突触后受体,与快速突触传递有关,所以PER可以通过阻滞谷氨酸与AMPA受体结合,使其突触兴奋被抑制,以达到抗癫痫发作的目的[2]。

然而,有研究发现了更复杂的机制[3]:一方面,癫痫发作的发生依赖于AMPA受体对锥体抑制性神经元网络振荡的依赖性招募,并通过动态谷氨酸能和γ-氨基丁酸能传递进行调节,这表明PER的抗癫痫作用可能源于协调网络活动的中断,而不是简单地降低神经元兴奋性或兴奋性传递;另一方面,AMPA受体突触的激活抑制了小脑中间神经元释放γ-氨基丁酸,从而实现了抑制癫痫发作。

1.2 药代动力学 PER口服后,可以达到100%的生物利用度,完全从胃肠道吸收,而且吸收非常迅速,其Tmax为1 h(癫痫患者的范围为0.5～2 h),而当PER与食物同时服用时,Tmax可以延迟2～3 h,并使Cmax减少28%～40%[4]。约90%的PER在肝脏中通过CYP3A4酶和CYP3A5酶进行代谢(途径为氧化及随后的葡萄糖醛酸化),但其在肝脏代谢很缓慢,平均血浆半衰期为105 h,有效半衰期为48 h,其代谢物70%通过粪便排泄,30%通过肾脏排泄[4-6]。

在一项群体药代动力学暴露-反应分析中显示,PER的清除率与年龄、体质量等因素无关,当各年龄组(2～12岁儿童、青少年、成人)的患者在PER与肝酶诱导类抗癫痫药(enzyme-inducing anti-epileptic-drugs,EIAEDs)联用时,其清除率会增加[7]。在南京医科大学儿童医院关于PER单药治疗时血药浓度的监测中,约80.0%的C0值在180.0～610.0 μg/L处分散,在单药或添加治疗中,血浆PER C0值与给药剂量之间都存在微弱但正相关的关系[8]。在中国的另一项使用高效液相色谱法初步检测癫痫患儿PER血药浓度的研究显示,不同年龄组(<5岁,5～12岁,>12岁)的患儿在服用同一剂量的PER时,血药浓度相差很大,在低年龄组儿童(<5岁)体内PER的消除可能更快[9]。

综上,在我国儿童癫痫患者中使用PER的专家建议是:(1)起始剂量:①不需要根据公斤体质量调整剂量,但可以根据体质量范围分层。对于4～12岁的儿童癫痫患者,若体质量>30 kg,推荐以2 mg/d作为起始剂量,若体质量为20～30 kg,推荐以1 mg/d作为起始剂量。②对于4岁以下或20 kg以下的小年龄、低体重儿,尚缺乏足够的临床数据,根据现有数据和用药经验,可考虑以0.5 mg/d作为起始剂量。(2)维持剂量及加量速度:维持剂量范围推荐2～8 mg,加量间期不短于2周,每次加量增加1个起始剂量。(3)联用EIAEDs:在联用奥卡西平等EIAEDs时,无需改变起始剂量,但可以考虑加快加量速度[10]。

此外,国外有研究表明,PER静脉注射和口服制剂在相同剂量的稳定状态维持治疗和治疗起始时可以互换,而不需要给药途径之间的剂量转换,且静脉注射的安全性也与口服药片剂相似[11]。这提示我们,在口服给药暂时不可行或紧急情况下,静脉注射PER可能是口服的合适替代方案,来维持或开始治疗。

2 单药治疗儿童癫痫的疗效

2.1 局灶性癫痫 ASM单药治疗指征的批准通常是基于相关的转换为单药治疗,或包含“伪安慰剂”的研究[12]。而PER单药使用在美国获得批准,是基于其添加治疗癫痫的关键试验的疗效、安全性及耐受性数据,在日本是基于开放标签Ⅲ期研究342(NCT03201900)提供的数据,这是第一个将PER作为一线单药治疗的研究[13]。研究342(NCT03201900)共纳入了89例≥12岁的局灶性发作伴或不伴进展为双侧强直-阵挛发作(84例初次单药和5例二次单药)患者,他们最初接受32周4 mg/d的治疗期(6周的滴定期;26周的维持期),如果在维持期间发生癫痫发作,则可以在额外的30周治疗阶段(4周滴定;26周的维持期)中向上滴定至8 mg/d。在研究截止时,4 mg/d组和4或8 mg/d组的无发作率分别为63.0%和74.0%。该研究提供的阳性结果,是PER拓宽单药适应证的基础。

当然,PER单药治疗儿童局灶性癫痫的疗效也在其他的很多研究中得到了佐证。例如在研究504(NCT02736162)中同样纳入了60例PER单药患者(包含0～18岁儿童及以上成人的初次单药及二次单药)[14],在研究截止点时,68%的患儿继续接受PER单药治疗(二次单药治疗:55%),有效率为90.9%,显效率达到了81.8%。而在研究506 (NCT03208660)中,PER初次单药24个月的保留率为31.3%[15]。在研究402(NCT02033902)中有4例患者采用单药治疗,3例在研究结束仍然保持单药[16]。在泰国的一项研究中显示,41例≥15岁的首诊癫痫患者在使用PER单药治疗时,3、6和12个月的有效率分别为78%、80%和76%[17]。在我国南京医科大学附属儿童医院的一项研究中指出,PER单药治疗和添加治疗之间没有统计学差异,且早期添加优于晚期添加,这与之前的报道是一致的[8,18-19]。上述研究均体现出了PER初次或二次单药治疗儿童局灶性癫痫的良好疗效及保留率,说明PER是治疗儿童局灶性癫痫的一种合适选择。

2.2 全面性癫痫 一些研究表明,除了新诊断的,或缓解后再次复发的局灶性癫痫,对于儿童全面性癫痫,PER单药治疗也是有效的。在一项多中心、回顾性、观察性研究(≥12岁)中共纳入了98例局灶性癫痫和(或)全面性强直-阵挛发作患者[18],在3、6、12个月及末次随访时的保留率分别为93.8%、89.3%、80.9%和71.4%,3个月、6个月和12个月时的有效率分别为79.6%、70.1%和52.8%,相同时间点的无发作率分别为62.7%、56.1%和41.5%。在33例全面性强直-阵挛发作的患者中,3个月、6个月、12个月无发作率分别为87.8%、78.1%和55.1%。在该研究中PER初次及二次单药治疗在1～57个月的患儿中的有效率无差异。而在我国西安交通大学第二附属医院的研究中[20],PER治疗儿童癫痫的总有效率为62.03%,不同年龄患儿有效率无统计学差异;治疗局灶性和全面性癫痫的有效率分别为60.38%和65.38%,儿童良性癫痫伴中央颞区棘波及其合并癫痫电持续状态、额叶癫痫的有效率分别为88.89%,72.73%和66.67%;其中单药治疗(9例)和添加治疗(74例)的有效率分别为88.88%和58.57%。这些研究表明,PER单药治疗同样可以让患有全面性癫痫的患儿获益。

2.3 其他 PER单药治疗儿童癫痫的疗效在其他癫痫中,也展示出了不错的效果。例如在意大利一项儿童失神癫痫的研究中发现,75%的患儿添加PER后无癫痫发作,这些无发作的患儿改用PER单药治疗后,无发作率仍可达到60%(9/15)[21]。虽然样本数较少,但仍表明PER在治疗失神癫痫方面可能有良好疗效,即使单一使用。

有趣的是,在以色列的一项对PER治疗儿童难治性癫痫的耐受性及疗效的研究中,有两名患儿接受了单药治疗,一名儿童癫痫发作的频率没有变化,而另一名儿童在用药后没有再出现癫痫发作[22]。而在拉脱维亚,1名6岁女孩患有Kohlschütter Tönz综合征,这是一种罕见的常染色体隐性遗传病,主要的特征是婴儿期癫痫、牙釉质发育不全、全面性发育迟缓。该患儿在使用多种ASM治疗后,癫痫发作控制仍不理想,故添加PER,随后患儿的超难治性癫痫持续状态得到了有效的控制,并最终成功转为PER单药治疗[23]。当然,PER在单药治疗儿童难治性癫痫、遗传代谢相关癫痫方面,需要有更大样本、更长时间的研究,来证实其疗效的真实可靠。

3 单药治疗儿童癫痫的安全性

目前的研究中,PER单药治疗的不良反应(treatment-emergent adverse events,TEAEs)的发生率为20.0%～75.3%,严重的TEAEs为0.0%～10.1%,导致停药的TEAEs发生率为6.7%～16.3%[13,15-16,24]。而在我们比较关心的研究342(NCT03201900)中,4 mg/d组TEAEs发生率为42.7%,4或8 mg/d组TEAEs发生率为52.8%,常见的TEAEs为头晕、鼻咽炎、嗜睡和头痛[13]。在另一项研究中还发现,女性患者发生精神类TEAEs的风险高于男性(女∶男=2.85)[18]。在这些研究的数据中,都提供了PER单药治疗儿童癫痫是安全的,且耐受性良好的证据,并且和总体研究人群中的结果大体是一致的,其中最常见的TEAEs为头晕、嗜睡等。

此外,由于PER主要是在肝脏中代谢,所以肝功能异常的患儿用药时需要特殊注意,然而目前国内外尚无肝功能异常患儿用药的相关研究及报道。在成人的临床研究中,PER组和安慰剂组的肝胆实验室数据和相关TEAEs没有显著差异,也没有观察到剂量相关的趋势[25]。在中国版PER药品说明书中提到,对于轻中度肝功能异常患儿,可按肝功能正常患儿给药剂量开始滴定,再根据患儿自身耐受情况和疗效,酌情延长加量间期,且最高剂量不应超过8 mg/d,但是不建议重度肝功能异常患儿使用PER。

对于PER单药治疗时对患儿认知、视觉空间感知、记忆技能、睡眠质量、健康相关的生活质量、实验室检查、心电图参数,以及生命体征等影响的研究较少,但在添加治疗儿童及成人癫痫的研究中,未观察到有意义的负面影响[26-29]。这也在侧面反映出PER在单独使用时,对上述方面的影响可能也是无意义或者轻微的,当然这需要更多PER单药治疗的数据来证明。

4 结语

PER作为第三代ASM,在单药治疗儿童新诊断的、缓解后复发的局灶性癫痫(伴或不伴进展为双侧强直-阵挛)、全面性强直-阵挛发作、失神发作等中均取得了良好的疗效,甚至在难治性癫痫中展现出了潜能。当然,在使用PER治疗儿童癫痫的过程中,也出现了一些TEAEs,但是就目前来看,这些TEAEs或不良事件大多数为轻微的,罕见造成严重不良后果的报道。PER在我国用于儿童癫痫的年限较短,单一用药的临床研究更少,缺乏大样本的数据,期待今后有更多的研究来为临床使用PER单药治疗儿童癫痫提供参考。