原发性免疫缺陷患儿注意缺陷多动障碍多发原因调查与中西医病因探讨

郭思彤

原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases,PID)是由于先天因素或遗传因素导致免疫系统缺陷,机体抗感染免疫功能低下的一组临床病症。目前临床已有430种PID被逐渐发现[1],并每年新发现10余种新的致病基因,总发病率在1∶10 000～1∶20 000[2],主要表现为反复或慢性感染、易患肿瘤及自身免疫性疾病为临床特征。PID逐渐成为一个不罕见的罕见病。注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)为临床常见的心理障碍性疾病,主要症状为注意力缺陷,活动过度,冲动,认知障碍和学习困难。通过在PID患者群与患者沟通和观察发现,患有PID的儿童中有部分患儿出现了ADHD的症状。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究在2021年11月份开始调查,以问卷调查的方法在全国PID患者群中(2013年由一位患者自发创办)发布调查问卷,截至2022年4月份共收集68份调查问卷。其中68名(6～18)岁PID患者,包括62名免疫缺陷型为X-连锁无丙种球蛋白血证(X-linked agammaglobulinemia,XLA)的患儿,1名免疫缺陷型为脂多糖反应性米色锚样蛋白(lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor protein,LRBA)复合杂合缺陷、2名联合免疫缺陷(combined immunodeficiency disease,CID)、1名免疫缺陷型p85型缺陷、1名免疫缺陷型为LIg4型、1名原发性慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)。由于临床上多以XLA型最常见,其余基因型较为少见,故此次调查符合年龄条件的其余罕见免疫缺陷类型人数较少。为排除由于基因型对数据结果的影响,故此篇文章统计68名患儿的发病率外再剔除其中6名罕见基因型患儿的数据,再以62名XLA基因型患儿的患病率进行统计分析。

1.2 诊断标准 本次研究使用问卷调查以及与患者家长线上交流的方式进行,问卷表为由患儿家长自发填写的SNAP-Ⅳ量表(家长版)[3]作为筛选工具,该中文版的斯诺佩评估量表(Swanson,Nolan,and Pelham-Ⅳ rating scales,SNAP-Ⅳ)教师和父母版由中国台湾学者高淑芬编译,该量表各条目与2013年5月美国精神病学会正式出版《精神障碍诊断和统计手册》第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)ADHD诊断标准相一致[4]。该量表共26题,其中又分为3个分量表,包括:(1)注意力不集中量表(题目1～9);(2)多动-冲动量表(题目10～18);(3)对立违抗性量表(题目19～26)。此表是ADHD筛查、辅助诊断积极治疗疗效与症状改善程度评估的重要工具,台湾学者曾在台湾多个地区对此量表进行心理测量学分析[5-6],大陆学者周晋波等[7]也对父母版量表进行信效度评价,结果均证实该表具有可靠的信效度。此次调查除问卷26个SNAP-Ⅳ量表问题外,还增加了额外调查问题,如患儿的年龄、患儿的性别、免疫缺陷类型以及有无经过专业医师面诊确诊ADHD、有无其他精神疾病史等问题。

具体诊断标准如下:SNAP-Ⅳ中26条题目中每条的症状评定采用Likert4分法(选项A“完全没有”记0分,选项B“有一点点”记1分,选项C“还算不少”记2分,选项D“非常的多”记3分)。通过计算注意力不集中量表(题目1～9)、多动-冲动量表(题目10～18)以及对立违抗性量表(题目19～26)这3个分量表中的总项目得分总和除以量表的项目数来表示平均得分。评分越高,症状越严重。根据SNAP-Ⅳ自评量表评分标准将对象划为轻、中、重度注意缺陷三种类型,均分等级划分为:轻度(1～1.5分)、中度(>1.5～2分)、重度(>2分)。

2 结果

2.1 总样本68名免疫缺陷患儿的ADHD发病情况 68名PID患儿中有15名患有ADHD,发病率为22.05%,其中男童12名,女童3名。15名患儿中轻度7名,中度6名,重度2名。

2.2 在68名患儿中62名XLA型免疫缺陷患儿中的发病情况 在68名样本中其中62名免疫缺陷类型为XLA的免疫缺陷患儿中有12名患有ADHD,发病率为19.35%,其中男童11名,女童1名。12名患儿中轻度7名,中度3名,重度2名。

在其余6名基因型不为XLA的不同免疫缺陷型患儿中共有3名为中度ADHD患者,但由于样本数量过少,因此不作为参考依据。

3 讨论

本调查数据可见,PID患儿群体中ADHD存在高发的趋势,且经过与患者家属交谈与问卷统计,问卷评分结果为中度、重度的XLA型免疫缺陷患儿均在当地经过专业医师确诊为ADHD。下文将从中西医两方面分析其高发的原因。

3.1 中医病因病机 ADHD为人们常提及的小儿多动症,多动症的病因病机最早可追溯到中医经典《素问·生气通天论篇第三》“阴者,藏精而起亟也;阳者,卫外而为固也。阴不胜其阳,则脉流薄疾,并乃狂”提出了若是阴阳失衡,阳盛阴衰,经脉中气血流动快速,甚至会出现神志狂乱的表现。现代医家概括小儿多动症的病因病机为风、火、痰、瘀、虚;且可由儿科名家万全提出的“三有余四不足”将病变部位定位肝、心、脑、肾[8]。《素问·阴阳应象大论篇第五》:“风胜则动”,风邪入侵可引动肝风;“南方生热,热生火,火生苦,苦生心”,心为火脏,《素问·灵兰秘典论篇第八》“心者,君主之官也,神明出焉”,“诸热瞀瘛,皆属于火”,肝热乘心,母病及子或水亏火旺,心肾不交都可致其发病;《脾胃论》“脾胃既虚,不能升浮,为阴火伤其生发之气,荣血大亏,荣气伏于地中,阴火炽盛,日渐煎熬,血气亏少;且心包与心主血,血减则心无所养,致使心乱而烦”因此,凡脾虚者,气血不足,可致患者烦躁不安,心气浮躁;肾者藏精,生骨髓,髓生肝,PID患儿先天禀赋不足,体弱多病,肾精薄弱,脑髓失充,另有肾精虚损可致肝血不足,阴不制阳,在肝肾阴虚的基础上出现虚阳上扰,则患儿可能会表现为脾气急躁易怒,记忆力减退等症状。另有刘向哲等[9]通过对中医“先天”的概念和现代医学心理学相结合的研究发现一个人的心理特征,即智力、能力、性格,人格、气质、行为等与其先天禀赋有着紧密的联系,禀赋形成于出生之前,但也受后天环境的影响[10]。

3.2 西医病因病机 对于西医学病因,国内外学者虽做了大量研究调查,但都未有明确的结论,目前综合各学者的研究报告,ADHD由遗传、社会、心理、环境等多因素共同作用导致。

第一,遗传因素是导致患儿首要、基础的因素,结合目前对ADHD家族史、双生子、寄养子等遗传研究表明,ADHD患儿同胞患该疾病的概率为65.0%,该病具有明显的遗传倾向[11]。此外,目前分子遗传学的研究已发现多个基因位点与ADHD存在相关性,许多不同的基因变异累积是导致此类疾病发生的原因之一[12]。

第二,神经系统解剖因素,国内外学者通过用头颅MRI对比ADHD患儿与正常儿童的大脑结构,发现ADHD患儿有脑容量的变化以及脑功能的损害[13-14]。

第三,在神经生理因素方面是中枢神经系统(主要为前额叶)的成熟延迟以及大脑皮质的觉醒不足,这也正与患儿症状会随年龄增长而减轻相吻合[15]。

第四,神经生化因素,国内外学者对ADHD的神经生化的研究结果各有不同,各研究综合证明ADHD与多递质系统的异常有关,其中已有明确的结果表明儿茶酚胺中的多巴胺和去加肾上腺素在ADHD的发病过程中的起着关键作用[16]。除此之外还与5-羟色胺、兴奋性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸)和抑制性氨基酸(γ-氨基丁酸、甘氨酸)等的功能失调有关。

第五,与其他因素有关,除以上因素外,ADHD与还与母亲怀孕期间精神焦虑紧张、酗酒、吸烟以及进食含有大量色素、糖类、水杨酸等食物以及患儿多种微量元素和维生素的缺乏有关[17-18],的更值得注意的是家庭因素(包括父母亲文化程度、父母亲职业、家庭环境、家庭经济状况、父母亲婚姻状况等)、学校因素都是导致ADHD发病的主要原因[19-20]。

PID患儿除了上述的一些发病原因外,其ADHD高发的原因与PID也有相关性,目前尚未有文献具体研究报道。但已经有实验证据表明免疫缺陷会影响青少年的社会行为[21],该实验用患有联合免疫缺陷的小鼠(缺少功能性的T淋巴细胞和B淋巴细胞)通过实验证明了先天性免疫缺陷的小鼠严重影响了其的社会行为和学习障碍,在我们调查的62名XLA型免疫缺陷患者,他们免疫功能最典型的免疫特点为B淋巴细胞的减少,而在XLA群体中ADHD的高发病率让人十分怀疑与其B淋巴细胞的减少有相关性,在英国剑桥大学的一项实验研究表明健康的脑膜同时包括单核细胞和T、B细胞,该实验证明了较低的脑膜B细胞数量与更严重的异常社会行为表现具有相关性,B细胞的缺乏会导致行为异常[22],这些大脑行为与免疫的研究结果更加为原发性免疫缺陷患儿中ADHD的高发病率与两者之间的相关性提供依据。除此之外,值得关注的是有着B细胞免疫缺陷的PID患儿,例如XLA型患儿,由于患儿外周血B淋巴细胞明显降低,免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白全面低下,从而导致患儿易患呼吸系统感染性疾病以及并发症包括肺炎、支气管炎、鼻-鼻窦炎、中耳炎等[23],在调查的所有患儿中由于缺乏各种免疫球蛋白,从出生后均一直伴随着反复的上呼吸道感染,在以往的研究中,陈资伶等[24]首次研究报道了ADHD与反复上呼吸道感染存在相关性,结果显示在ADHD儿童中反复上呼吸道感染的患病率为非ADHD儿童的1.769倍,此篇调研报道对本文的调研结果具有重要的支持意义。其中链球菌感染导致的自身免疫性神经精神障碍被认为是抽动障碍的一个特殊亚型[25]。从环境、心理的因素来看,所有XLA型PID患儿由于需要每月免疫球蛋白代替治疗,家庭每月支出巨大,又易患病毒细菌感染而经常导致一些感染性疾病,例如鼻炎、支气管炎、肺炎等,父母对孩子的身体状况时常会感到焦虑,认为自己的孩子是脆弱的。这种家长对患有慢性病的儿童的心理现象也经常出现在疾病与儿童心理相关研究报道中,格林和索尔尼特在1964年用“perceptions of child vulnerability”即“儿童脆弱性的感知”来描述父母对孩子健康的焦虑,他们的社会实验调查与分析结果表明这些父母的焦虑会导致孩子的行为问题[26]。

综合以上原因均可能导致PID儿童出现儿童相关心理障碍问题,因此更应该重视对原发免疫缺陷患儿的关注与日常心理调护。目前国内外尚未有过关于原发性免疫缺陷患儿ADHD的相关报道,本研究与结果显示了对PID患儿的ADHD防治要做到多方面的干预,例如减少上呼吸道感染的发生,增加对父母的积极心理教育,营造良好的家庭氛围等都十分关键。