ITP伴颅内出血单中心回顾性病例分析

夏傲（Xia Ao），李梦娟（Li Mengjuan），刘静远（Liu Jingyuan），丁冰洁（Ding Bingjie），周东民（Zhou Dongmin），宋雪雯（Song Xuewen），张文林（Zhang Wenlin），刘柳（Liu Liu），周虎（Zhou Hu）*

1.郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院血液科，郑州 450008；

2.郑州大学第一附属医院血液内科，郑州 450052；

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血小板计数减少为主要特点，临床表现多样，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生［1］，其中颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）是ITP 患者的严重致命并发症。有研究表明，在成人ITP患者中，ICH的发生率约1.5%，在儿童ITP患者中，ICH 的发生率约为0.5%［2-3］。我们总结了本中心15 例ITP 伴ICH 患者的临床特点和预后，进行回顾性分析，希望能为此类患者的治疗提供经验。

1 方法

1.1 资料收集

查找2016 年07 月至2022 年09 月到我中心的ITP 患者病例资料。入组标准：患者明确诊断为原发性ITP；ICH 发生前ITP 的诊断已明确；年龄大于12 岁；有联系方式且能收集到预后资料。排除标准：继发性ITP；以ICH 为ITP 首发症状；无ICH 影像学资料；儿童患者；无法联系的患者。对符合条件的患者进行电话随访收集患者临床特点和预后资料，对行颅脑手术以及死亡的病例单独进行出血量评估。所有入组患者均签署知情同意书。本研究已通过郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院伦理审查（伦理号：2022-204）。

1.2 患者评分

我们采用成人原发免疫性血小板减少诊断与治疗中国指南（2020年版）中的评分表对患者出血症状进行评分［1］。脑出血后神经功能预后采用mRS 评分。0 分：完全无症状；1 分：尽管有症状，但无明显残疾，能完成所有经常从事的工作和活动；2分：轻度残障，不能完成所有的工作和活动，但可以处理个人事务不需要他人帮助；3 分：中度残障，需要别人帮助，到行走不需要帮助；4 分：重度残疾，离开他人帮助不能行走，不能照顾自己的需要；5 分：严重残疾，卧床不起，大小便失禁，需要持续护理；6分：死亡［4］。

2 结果

2.1 患者发生ICH时的资料

我中心共收治1 409例ITP病人，其中有15例符合条件的ICH 患者，ICH 发生率为1.1%。15 例患者中，男性5 例，女性10 例；ICH 发生时年龄在16 岁到73 岁之间，年龄中位数为43 岁；14 例患者为脑实质出血，1例为硬膜下出血。8例患者以头痛为首发症状，其中2 例伴有恶心、呕吐；1 例患者只有恶心、呕吐症状；4 例患者首先出现意识障碍；2 例患者以一侧肌力下降为主要表现。预后评分在0～6 分之间。所有患者均为自发性出血，发生ICH 之前均无头颅外伤史。3 例患者发生ICH 时是新诊断ITP、2 例为持续性ITP、10 例为慢性ITP。有2 例患者ICH 时血小板值不详，1 例患者ICH 时血小板83×109/L，其余12 例患者颅内出血ICH 时血小板值均＜20×109/L，其中11 例＜10×109/L。这15 例患者在本次ICH 发生前，都曾有过血小板＜5×109/L 的病史。ICH 发生前患者的出血评分，9 例≥5 分，6 例＜5 分，所有患者在ICH前用过激素+免疫球蛋白/激素+TPO/激素+免疫球蛋白+TPO方案。

2.2 患者发生ICH后的资料

ICH 发生后，12 例采取药物治疗，3 例采取颅脑手术治疗，其中存活10例，死亡5例。死亡都发生在ICH 1 周内，其中4 例患者死亡时血小板＜10×109/L。存活的10 例患者中，6 例为脑实质出血且在ICH 时血小板＜10×109/L，这6例患者均在ICH发生后5 d内甚至出血当天血小板值升至＞15×109/L，治疗方法包括大剂量激素、免疫球蛋白应用、脾脏切除术及输血小板。存活病例目前随访的最短时间是3 个月，最长时间为7年。死亡及颅脑手术患者脑出血都为脑实质出血，出血量在13～80 mL之间。所有ICH患者病例资料见表1，颅脑手术及死亡患者脑出血量评估见表2。

表1 患者病例资料

表2 脑出血量评估表

3 讨论

ITP 患者的出血症状以皮肤黏膜出血为主，ICH发生率低，但后果严重，尤其致命性ICH和遗留神经系统功能障碍的ICH，严重影响患者的生存和生活质量。Tsuda H 等［5］进行的一项系统性回顾研究中，包含169例原发性ITP住院患者，其中发生危及生命的出血中一半为ICH。目前关于ITP 合并ICH 的研究不多，我们总结了本中心的经验，希望能对临床的诊疗提供借鉴价值。

ITP 患者发生ICH 后死亡率在31.2%～44%之间［6-7］。张晓辉等［6，8］的研究是目前关于ITP 患者合并ICH 的最大规模的研究，其中一项包含了27 个中心，93 例ITP 合并ICH 的病例和186 例对照病例的研究中，ITP 患者发生ICH 后30 d 死亡率为31.2%（29/93）［6］。本中心一共15 个病例，死亡5 例，死亡率为33.3%，与上述研究基本一致，这可能是由于本研究的病例与张晓辉等的研究患者年龄分层相近。

多变量回归分析表明，确诊ITP 时血小板计数≤15×109/L 是60 岁以下成人ITP 患者发生ICH 的独立危险因素［6］。ITP 发生ICH 的患者中，血小板计数＜20×109/L 的发生率为79.6%，血小板计数＜10×109/L的发生率为71%［6］。当血小板计数＞30×109/L 时，严重出血不常见［2，9］。我们的病例中，ICH 时血小板数值明确的有13例，12例患者发生ICH 时血小板值＜20×109/L，其中11 例发生ICH 时血小板＜10×109/L，与既往研究基本一致。此外，在我们的病例中，发生ICH 的患者既往都有过血小板最低值＜5×109/L，既往血小板最低值可能是ITP 患者发生ICH 的一个预测因素，血小板最低值＞5×109/L 的患者发生ICH的风险可能偏低，但既往并无研究列入此变量，这方面尚需进一步研究。

张晓辉等［8］进行的关于ITP 患者死亡危险因素的多中心研究认为，ICH 时血小板≤10×109/L 和脑实质出血是患者30 d 死亡的独立预测因素。临床中，ITP 患者的脑出血大部分为脑实质出血，预后也是因人而异的。我们的病例中，脑实质出血且出血时血小板＜10×109/L的病人有10例，6例是存活的，4例死亡，说明决定患者生存率的除了脑实质出血和ICH发生时血小板值，还有其他因素。

我们分析这10例脑实质出血时血小板＜10×109/L的患者，发现存活的6 例患者在ICH 发生后5 d 内，甚至发生ICH 当天血小板升至＞15×109/L，采取的紧急治疗措施包括大剂量激素冲击。免疫球蛋白应用、输血小板及脾脏切除术。死亡的4 例患者死亡时血小板仍＜10×109/L，这说明ITP 患者发生ICH 后采取积极方法使血小板迅速上升可能是挽救病人生命的一种手段。

此外，在非ITP 人群中，ICH 血肿容积和部位是决定ICH患者预后的关键因素［10-14］。幕上脑实质血肿容积30～60 mL患者30 d病死率为44%～74%，＞60 mL患者为91%；幕下桥脑血肿容积≥5 mL 患者30 d 病死率100%；小脑血肿容积＞15 mL 患者病死率为81%［15］。而血肿扩大也会增加ICH 患者的死亡率，ICH 血肿每增加1 mL，死亡或致残率将增加5%［16］。因我中心有一部分患者无ICH 发生时的影像资料，我们只对行颅脑手术以及死亡的病例评估了ICH血肿容积。我们的5 例死亡病例中，1 例颞叶出血80 mL；1 例小脑出血18 mL，即使未合并血小板减少，死亡风险也是非常高的；1例小脑出血13 mL，虽然不到15 mL，但出血量大，死亡风险也是非常高；1 例多发幕上脑实质出血，共20 mL，ICH 发生时血小板为1×109/L，ICH 当天即死亡，考虑为血肿增大引起；1 例患者ICH 时血小板数值为83×109/L，该患者无基础疾病，ICH 行颅脑手术后患者意识短暂好转，后意识状态再次变差，行头颅CT 提示出现对侧脑实质出血，两天后复查头颅CT时该部位血肿增大，患者很快死亡，未行尸检，不能除外该患者有脑动静脉畸形导致出血死亡的可能。在ITP 人群中，ICH 血肿容积和部位也是决定ICH 患者预后的关键因素。

ITP 患者发生ICH 后因血小板水平问题行颅脑手术的并不多。2009 年一项针对儿童ITP 合并ICH的研究中，14 例患者进行了颅脑手术，2 个完全康复［17］。中国脑出血诊治指南指出ICH 患者出现神经功能恶化或脑干受压的小脑出血者，应尽快手术清除血肿；对于脑叶出血超过30 mL 且距皮质表面1 cm 内的患者，可考虑标准开颅术清除幕上血肿或微创手术清除血肿［18］。

我们的患者中，3 例脑实质出血行颅脑手术，2 例死亡，1 例存活。死亡患者中1 例为小脑出血，手术时血小板为7×109/L，经长期治疗血小板难以提升，但因患者神经系统功能恶化，出现脑疝，有手术指征，与患者家属沟通后紧急行手术，小脑血肿容积＞15 mL 患者病死率为81%［15］，该患者小脑血肿容积18 mL，虽经积极手术治疗，患者最终还是死亡，考虑与患者脑出血量过大及血小板过低有关。1 例死亡病例前文有描述，不能除外脑动静脉畸形导致出血死亡的可能。1 例存活患者为右侧顶颞叶出血，出血量44 mL，即使患者未合并血小板减少，死亡率也是极高的。虽然ITP 患者进行神经外科大手术需要血小板≥100×109/L［1］，因患者病情危重，有手术指征，与患者家属沟通后紧急行血肿清除术，手术时血小板为40×109/L，术后5 个月回访，mRS 评分为1分，神经系统功能恢复良好。说明在ITP病人合并ICH 在危及生命的情况时，是可以考虑颅脑手术的，但手术的适应证及术前血小板补充到什么水平仍需更多的病例来确定。

我们的患者中，死亡的5 例都在脑出血ICH 发生1 周内死亡，存活的10 例患者目前随访时间最短三个月，最长七年，9 例mRS 评分≤1，只有1 例有过再次ICH，其余都未再出现ICH。对于ITP 合并ICH的患者，渡过ICH急性期，部分患者是可以长期生存并获得良好的生活质量。加强患者管理，也可以避免再次发生ICH。由于我们的病例数不多，尚需更多的临床病例来观察患者的预后。但是ICH 是ITP最严重的出血并发症，可供血液科医生参考。

4 结论

我们通过对本中心15例ITP合并ICH患者的回顾性分析表明，虽然ITP 是一个良性病，但合并ICH时致残率和致死率高，对于ICH高危患者，应该积极进行对症及升血小板治疗，尽量减少ICH 的发生。决定ICH 患者死亡率的，除了ICH 时血小板值较低外，还有血小板是否能迅速上升、ICH 的具体部位和血肿容积。在ICH 时血小板低的病人，迅速提升血小板数值可以有效避免患者死亡。在危及生命的情况下，与外科合作，紧急进行颅脑手术也是可行的。

作者贡献声明夏傲负责撰写文章；李梦娟、刘静远、丁冰洁、宋雪雯负责获取数据及协助分析数据；周虎、周东民、刘柳、张文林负责修改文章

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突